腹腔鏡腹部外科手術(shù)全身麻醉時(shí)鎮(zhèn)痛/傷害性刺激指數(shù)的變化研究

田華

[三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（湖北省宜昌中心人民醫(yī)院） 普外科，湖北 宜昌 443000]

全身麻醉主要是催眠、鎮(zhèn)痛（主要是阿片類藥物）和肌肉松弛藥物聯(lián)合作用的結(jié)果，主要用于抑制患者意識和自主反應(yīng)，以預(yù)防外科手術(shù)中疼痛[1]。麻醉過程中，自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomous nervous system，ANS）反應(yīng)被催眠和鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合抑制，劑量不足和過量都會造成嚴(yán)重副作用，尋找最低有效劑量是現(xiàn)代麻醉學(xué)的重要課題[2]。目前臨床上通過皮膚電導(dǎo)監(jiān)測儀或手術(shù)體積描記指數(shù)（surgical pleth index，SPI）監(jiān)測交感神經(jīng)活動，從而反映麻醉和手術(shù)時(shí)交感神經(jīng)的自主神經(jīng)系統(tǒng)變化[3-4]。然而到目前為止，尚未有經(jīng)過驗(yàn)證的常規(guī)用于臨床的鎮(zhèn)痛監(jiān)控方法。因此，臨床實(shí)踐中通過監(jiān)測心率（heart rate，HR）和血壓等常規(guī)血流動力學(xué)參數(shù)的變化評估患者對鎮(zhèn)痛藥物的需求。目前研究證實(shí)手術(shù)全麻過程中，心率變化（heart rate variability，HRV）能夠用于監(jiān)測麻醉和手術(shù)時(shí)患者ANS反應(yīng)[5-7]。最近研究表明HRV能夠預(yù)測疼痛刺激引起的血流動力學(xué)反應(yīng)[7]。本研究擬通過鎮(zhèn)痛/傷害性刺激指數(shù)（analgesia nociception index，ANI）監(jiān)控器實(shí)時(shí)監(jiān)測全麻患者ANI，探討ANI能否準(zhǔn)確反映麻醉過程中鎮(zhèn)痛/傷害性刺激變化相關(guān)事件，尤其是HR和血壓等血流動力學(xué)參數(shù)的變化?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為一項(xiàng)前瞻性、非介入性隊(duì)列研究，研究經(jīng)三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有受試者均自愿參與本次研究，并對此次研究內(nèi)容知情同意。納入2016年1月-2016年12月53例因腹腔鏡闌尾切除術(shù)和膽囊切除術(shù)而全身麻醉的患者，采用ANI監(jiān)控器（Metro Doloris，法國）實(shí)時(shí)監(jiān)測患者ANI。非竇性心律、ANS改變疾病或藥物治療患者排除在此次研究之外。其中，男32例，女21例，年齡（28.1±9.7）歲，體重（65.2±8.2）kg，體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）（22.4±8.7）kg/m2。患者均無ANS改變，患者術(shù)前均未使用其他藥物，麻醉持續(xù)時(shí)間（129.2±42.4）min?；颊呗樽硭幬锸褂昧繛椋寒惐樱?.2±0.1）mg/（kg·min）和瑞芬太尼（0.3±0.1）μg/（kg·min）。麻醉過程中所有患者肌肉松弛藥物順-阿曲庫銨的使用量為0.15 mg/kg。

1.2 麻醉與手術(shù)方案

患者術(shù)前不使用任何鎮(zhèn)靜類藥物，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)建立下肢靜脈通道，面罩吸氧去氮，監(jiān)測HR、無創(chuàng)血壓（noninvasive blood pressure，NBP）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）和經(jīng)皮脈搏氧飽和度。誘導(dǎo)前靜脈輸注平衡鹽液，總量達(dá)至10 ml/kg。誘導(dǎo)采用多模式靜脈麻醉工作站（Orchestra，費(fèi)森尤斯卡比，法國）雙通道靶控輸注（target controlled infusion，TCI）丙泊酚（得普利麻，10 mg/ml，阿斯利康）和瑞芬太尼（20μg/ml，宜昌人福），設(shè)定丙泊酚的血漿靶濃度（ProCp）為2μg/ml，如發(fā)生血流動力學(xué)反應(yīng)（HemodReact）則調(diào)整丙泊酚劑量，血流動力學(xué)反應(yīng)是指HR或收縮壓（systolic blood pressure，SBP）升高20%以上。

1.3 肌肉松弛監(jiān)測

采用Datex ohmeda S/5CAM緊湊型麻醉監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測肌肉松弛。用75%乙醇擦拭患者額部、右顳部和手腕部的皮膚并晾干。將肌肉松弛監(jiān)測電極片置于腕部上方尺側(cè)，兩個(gè)電極間距不超過2 cm，傳感器探頭固定于左拇指，監(jiān)測4個(gè)成串刺激模式，刺激電流60 mA，波寬0.2 ms，頻率2 Hz，刺激間隔20 s，顯示第四個(gè)肌顫搐與第一個(gè)肌顫搐的高度比值即4個(gè)成串刺激的比值（train of four ratio，TOFR）和肌顫搐的計(jì)數(shù)。將溫度探頭固定于大魚際處，通過保溫方式維持溫度在32℃以上，并將左上肢固定穩(wěn)妥。

1.4 數(shù)據(jù)采集時(shí)間

在下列時(shí)間點(diǎn)采集ANI、血流動力學(xué)和麻醉參數(shù)：①麻醉誘導(dǎo)前（階段Ⅰ）：麻醉誘導(dǎo)前；②無刺激1（階段Ⅱ）：麻醉誘導(dǎo)和容量控制通氣后；③強(qiáng)直（階段Ⅲ）：尺骨神經(jīng)強(qiáng)直刺激（100 Hz，80 mA，5 s）后；④4個(gè)成串刺激1（階段Ⅳ）：皮膚切開并插入套管針后，氣腹術(shù)前，一般刺激持續(xù)平均時(shí)間為3～5 min，腹腔鏡檢查通常需要插入3或4個(gè)套管針；⑤4個(gè)成串刺激2（階段Ⅴ）：腹腔鏡手術(shù)時(shí)采用二氧化碳CO2氣腹；⑥如果產(chǎn)生血流動力學(xué)反應(yīng)（階段Ⅵ）；⑦無刺激2（階段Ⅶ）：手術(shù)后但仍處在容量控制通氣麻醉狀態(tài)。

1.5 手術(shù)方法

納入本次研究的所有患者由兩名固定的高年資微創(chuàng)外科醫(yī)生負(fù)責(zé)進(jìn)行手術(shù)，以減少由不同外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)造成的手術(shù)刺激差異。闌尾切除術(shù)時(shí)，將套管針插入臍下、左髂窩和恥骨上；而膽囊切除術(shù)時(shí)，將套管針插入臍上，右季肋部和左右側(cè)腹部。本研究過程中，所有套管針均插入到視野可見范圍內(nèi)（開放式腹腔鏡入路）；但是不同患者間各階段手術(shù)誘導(dǎo)的傷害刺激可能存在差異。用氣腹機(jī)充入CO2，手術(shù)過程中壓力維持在12 mmHg。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)結(jié)果顯著時(shí)，F(xiàn)riedman檢驗(yàn)后進(jìn)行Wilcoxon檢驗(yàn)。所有結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)間點(diǎn)血流動力學(xué)參數(shù)比較

不同時(shí)間點(diǎn)血流動力學(xué)參數(shù)比較見附圖。麻醉誘導(dǎo)前預(yù)給氧時(shí)（階段I），患者HR為（73.1±7.2）次/min、SBP 為（139.6±19.4）mmHg，ANI值為（89.8±12.3）；麻醉誘導(dǎo)后無刺激時(shí)（無刺激1，階段Ⅱ），HR和SBP值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）為（38.2±10.3），ANI為（81.6±11.2），與階段Ⅰ無差異。術(shù)前對所有患者進(jìn)行強(qiáng)直刺激，強(qiáng)直刺激后患者血流動力學(xué)參數(shù)HR和SBP無明顯變化（階段Ⅲ），而ANI值顯著下降，由階段Ⅱ時(shí)的（81.6±11.2）降至（58.6±11.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），強(qiáng)直刺激后5 min內(nèi)，所有患者ANI值均恢復(fù)至強(qiáng)直刺激前水平。強(qiáng)直刺激后（12.1±4.2）min后開始手術(shù)，套管針插入時(shí)（4個(gè)成串刺激1，階段Ⅳ），HR和SBP值穩(wěn)定，而ANI下降至（40.4±3.9），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4 個(gè)成串刺激2階段（階段Ⅴ），套管針插入耗時(shí)（7.2±5.1）min，CO2氣腹建立后短時(shí)間內(nèi)，HR和SBP值顯著上升，BIS值在預(yù)先設(shè)定范圍內(nèi)，ANI值為（50.2±15.8），所有53例患者在腹腔鏡手術(shù)開始后（8.1±2.2）min內(nèi)至少出現(xiàn)1次短暫血流動力學(xué)反應(yīng)。

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)異丙酚和瑞芬太尼效應(yīng)室濃度比較

瑞芬太尼效應(yīng)室濃度上升至（5.0 ±1.9）ng/ml。上升后5 min，SBP持續(xù)升高使得瑞芬太尼效應(yīng)濃度再次上調(diào)（0.7 ±0.1）ng/ml，瑞芬太尼靶點(diǎn)濃度再次上調(diào)前ANI值為（50.3 ±2.1）?；颊呤中g(shù)后但仍處在容量控制通氣麻醉狀態(tài)時(shí)，ANI上升至（90.1±3.4），與手術(shù)前無刺激1時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Spearman秩檢驗(yàn)表明ANI和SBP（Rho=-0.4，P＜0.05）外的其他參數(shù)變化無相關(guān)性。見附表。

附圖 不同時(shí)間點(diǎn)血流動力學(xué)參數(shù)比較Attached fig. Comparison of hemodynamic parameters at different time points

附表 不同時(shí)間點(diǎn)異丙酚和瑞芬太尼效應(yīng)室濃度比較 （±s）Attached table Comparison of the effect-site concentration of propofol and remifentanil at different time points （±s）

附表 不同時(shí)間點(diǎn)異丙酚和瑞芬太尼效應(yīng)室濃度比較 （±s）Attached table Comparison of the effect-site concentration of propofol and remifentanil at different time points （±s）

注：Ce指效應(yīng)室濃度

類別 階段Ⅱ 階段Ⅳ 階段Ⅴ 階段Ⅵ 階段Ⅶ異丙酚 /（Ce，μg/ml） 3.5±1.2 3.5±1.1 3.5±1.1 2.9±0.9 2.6±1.3瑞芬太尼 /（Ce，ng/ml） 3.1±0.8 3.1±0.8 3.1±0.8 3.3±0.6 2.4±0.7 t值 0.38 0.63 0.69 0.67 0.31 P值 0.534 0.283 0.141 0.127 0.744

3 討論

本研究結(jié)果表明通過ANI監(jiān)測相對副交感神經(jīng)張力能夠評價(jià)全憑靜脈麻醉（total infusion venus anesthesia，TIVA）時(shí)的傷害性刺激程度，ANI能夠敏感和有效反映鎮(zhèn)痛/傷害性刺激情況?；颊呗樽碚T導(dǎo)后、未進(jìn)行刺激，且接受控制通氣時(shí)，患者HR和SBP下降與高ANI值有關(guān)，多項(xiàng)研究均表明聯(lián)合使用異丙酚和阿片藥物能夠引起患者交感神經(jīng)張力下降，而副交感神經(jīng)張力相對增高，這些研究結(jié)果與本研究一致[8-9]。

早在1984年，EVANS等提出用測定食管下段收縮性的方法來監(jiān)測麻醉深度[10]。食管下段括約肌主要受迷走神經(jīng)支配，其收縮的頻率和波幅均隨麻醉深度的加深而降低，隨手術(shù)刺激的增強(qiáng)而增加，這可能是麻醉藥抑制了食管的運(yùn)動中樞迷走神經(jīng)背核和其附近的網(wǎng)狀活動中心，也可能和麻醉藥直接作用于食管肌間神經(jīng)叢有關(guān)。但食管下段收縮性受很多因素的影響，如個(gè)體差異性、藥物作用尤其是肌松藥的廣泛應(yīng)用等，用來監(jiān)測麻醉深度的敏感性、特異性均受到質(zhì)疑。許多研究者常用肌肉松弛儀進(jìn)行強(qiáng)直刺激，以獲得針對重復(fù)性傷害性刺激的ANS反應(yīng)[11-12]。強(qiáng)直刺激的ANS反應(yīng)迅速，如果基值信號穩(wěn)定，且強(qiáng)直刺激是唯一影響ANS的事件，ANI能夠準(zhǔn)確監(jiān)測到強(qiáng)直刺激的ANS反應(yīng)，對腹部急診手術(shù)來說，在幾分鐘內(nèi)不進(jìn)行任何刺激很難實(shí)現(xiàn)，這也是本組53例患者中只有43例患者接受術(shù)前刺激的原因。

值得注意的是，所有患者均未在強(qiáng)直刺激后發(fā)生血流動力學(xué)反應(yīng)，43例接受強(qiáng)制刺激的患者中39例在強(qiáng)直刺激后30 s內(nèi)ANI明顯下降，提示ANI對傷害性刺激的敏感性高于HR和SBP等常見血流動力學(xué)參數(shù)。由于ANI的計(jì)算是以HRV為基礎(chǔ)，既往有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)過程中HRV變化分析能夠預(yù)測血流動力學(xué)反應(yīng)，這一研究結(jié)果與本研究一致。手術(shù)開始對HR或SBP無明顯影響，瑞芬太尼Ce和異丙酚Ce與手術(shù)開始前大致相同，但是ANI值從（81.6±11.2）降至（58.6±11.7），提示手術(shù)開始后傷害性刺激增加，但是鎮(zhèn)痛作用仍然保持穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束后，將瑞芬太尼效應(yīng)室濃度設(shè)定為0，以喚醒患者，此時(shí)，ANI值為（90.1±3.4），表明患者副交感神經(jīng)張力偏高，與術(shù)前狀況類似，藥物的鎮(zhèn)痛效果超過低水平傷害性刺激引起的疼痛。

本研究結(jié)果與LUGINBüHL等[13]研究結(jié)果不一致。LUGINBüHL等[13]根據(jù)瑞芬太尼輸注速率，對住院患者進(jìn)行分組，分析了強(qiáng)直刺激尺骨神經(jīng)及氣管插管對HRV的影響，其研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直刺激尺骨神經(jīng)及氣管插管對各組患者HRV的影響類似，但是該研究并未嚴(yán)格區(qū)分麻醉時(shí)血流動力學(xué)反應(yīng)的差異。本研究結(jié)果也不能區(qū)分這一差異，因?yàn)樵诓煌芯恐?，患者本身和外源性預(yù)設(shè)刺激及記錄患者數(shù)據(jù)時(shí)均存在差異。本結(jié)果表明ANI比LUGINBüHL等[13]采用的HRV分析對疼痛刺激更敏感。

理想的鎮(zhèn)痛抗傷害刺激程度監(jiān)測應(yīng)當(dāng)與疼痛及傷害性刺激、鎮(zhèn)痛藥物藥代動力學(xué)相關(guān)的指數(shù)具有良好的相關(guān)性，且不易受外界因素干擾，特異性及敏感性均較高，目前有關(guān)鎮(zhèn)痛抗傷害程度監(jiān)測方法都不能滿足臨床需求，尋找在客觀水平反映鎮(zhèn)痛/抗傷害程度的參數(shù)和方法還有很長的路要走，基于ANI的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛/抗傷害應(yīng)激程度監(jiān)測方法具有一定的應(yīng)用前景。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究樣本量小，但麻醉和手術(shù)時(shí)的參數(shù)仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。其次，本研究納入患者的年齡和共存疾病[美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）1和2]只代表日常臨床實(shí)踐中較少的患者群體。因此，本研究結(jié)果并不能外推至所有需要麻醉的患者。

綜上所述，ANI監(jiān)測能夠有效協(xié)助接受異丙酚-瑞芬太尼全身麻醉的年輕患者行消化道手術(shù)，但是仍然需要在大樣本量研究中證實(shí)。

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