幽門螺旋桿菌感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)性的Meta分析

董雪珊，陳子龍，范文欣，陳玲

我國幽門螺旋桿菌（Hp）感染率高，約為40%～90%。Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、MALT淋巴瘤及胃癌等消化系統(tǒng)疾病公認(rèn)的發(fā)病因素之一[1]。近年越來越多的研究表明，Hp感染還與許多消化系統(tǒng)以外的疾病密切相關(guān)[2,3]，其中Hp感染與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的相關(guān)性更是研究熱點(diǎn)。

眾所周知，頸動(dòng)脈是心臟對(duì)大腦供血的重要?jiǎng)用}，也是動(dòng)脈粥樣硬化的窗口。腦血管疾病是我國致死和致殘的主要原因，其病理基礎(chǔ)即為動(dòng)脈粥樣硬化[4]。一般來說，頸動(dòng)脈內(nèi)膜根據(jù)厚度劃分為正常、增厚和斑塊形成三種狀態(tài)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）可以通過超聲直接檢測到，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚已經(jīng)被認(rèn)為是反映早期動(dòng)脈硬化的客觀指標(biāo)，作為了解動(dòng)脈硬化的一個(gè)“窗口”，是全身動(dòng)脈粥樣硬化的有效預(yù)報(bào)因子[5,6]。此外，大規(guī)模的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與腦卒中、心肌梗死、冠心病等疾病具有相關(guān)性，故頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚還被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生的預(yù)測因子[7]。以往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，年齡、收縮壓持續(xù)升高、晝夜節(jié)律改變等因素與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[8]。近年來IMT與Hp感染的關(guān)系也成為研究熱點(diǎn)，但相關(guān)的報(bào)道卻存在爭議[9]。有研究認(rèn)為Hp感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚有關(guān)[10-12]，有些研究卻提示Hp感染和IMT并無相關(guān)性[13,14]。鑒于此，本文通過Meta分析來探討Hp感染與IMT的相關(guān)性，從而為頸動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)，為心血管疾病防治提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

文獻(xiàn)檢索和篩選：計(jì)算機(jī)檢索萬方、維普、知網(wǎng)、Pubmed、EMBASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2017-04，文獻(xiàn)無語種限制。英文檢索 詞：helicobacter pylori、carotid intima thickness、carotid atherosclerosis、carotid stenosis、carotid artery，中文檢索詞：幽門螺旋桿菌、頸動(dòng)脈、頸動(dòng)脈內(nèi)膜、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、頸動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈管腔狹窄。檢索詞之間用or和（或）and連接組成檢索式進(jìn)行檢索，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中可能符合的研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)中社會(huì)人口學(xué)資料齊全，數(shù)據(jù)完整，有Hp陽性者和陰性者的樣本量或可計(jì)算出樣本量；（2）測量指標(biāo)為IMT具體數(shù)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、理論探討和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究；（2）有明顯錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不完整或缺乏基本數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，如文中數(shù)據(jù)不符而導(dǎo)致結(jié)果不可信，沒有報(bào)告檢測方法，IMT檢測數(shù)據(jù)缺失等；（3）相同或相似內(nèi)容的重復(fù)報(bào)道或病例有重復(fù)的研究。

數(shù)據(jù)提?。簝擅u(píng)價(jià)員獨(dú)立地閱讀所有檢索的文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。如有分歧，通過討論或由第3位評(píng)價(jià)員參與確定。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要包括以下內(nèi)容：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究群體、HP陽性者和陰性者例數(shù)、IMT、混雜因素控制情況。

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：應(yīng)用修改后的 Jadad 量表對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。該量表總分為7分，包括4個(gè)方面的評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出。評(píng)價(jià)后分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越好，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Stata12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）及其 95%可信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Q值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2值來評(píng)估納入研究的異質(zhì)性的大?。划?dāng)I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，即將隨機(jī)誤差納入考慮范圍，以年齡為界限進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)檢索和篩選流程見圖1。通過檢索詞結(jié)合不同的檢索方式檢出相關(guān)文獻(xiàn)162篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選9篇文獻(xiàn)[10,11,13-19]，包括6篇英文文獻(xiàn)，3篇中文文獻(xiàn)。共入選病例1 370例，包括694例Hp陽性者和676例幽門螺旋桿菌陰性者。納入文獻(xiàn)的基本信息見表 1，Jadad 量表評(píng)估結(jié)果提示，所有文獻(xiàn)均≥4分。

圖1 文獻(xiàn)的檢索、篩選過程

表1 納入的9篇文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

2.2 Meta 分析結(jié)果（表2、圖2）

納入9 項(xiàng)病例對(duì)照研究對(duì)IMT進(jìn)行測定，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在異質(zhì)性（χ2=77.70，P＜0.01，I2=89.7%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)值SMD為 0.803 mm（95%CI：0.686～0.919），Hp 陽 性 者IMT高于Hp陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=13.51，P＜0.01）。

表2 幽門螺旋桿菌感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的Meta分析和亞組分析結(jié)果

圖2 幽門螺旋桿菌感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的Meta分析及亞組分析森林圖

按照納入研究對(duì)象的平均年齡分為≥60歲和＜60歲兩類人群進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究涉及≥60歲受試者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=5.01，P＜0.05，I2=80.1%），故不做Meta分析，只做描述性分析。兩篇文獻(xiàn)均表明，Hp陽性者的IMT高于Hp陰性者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。7項(xiàng)研究納入＜60歲的受試者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=13.43，P＜0.05，I2=55.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)值 SMD 為 0.379 mm（95%CI：0.220～0.537），Hp陽性者的 IMT高于 Hp陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。

2.3 敏感度分析

由于Xu等[10]和盧曉旭等[11]的兩篇文獻(xiàn)組間依舊存在較大的異質(zhì)性，故只做描述性分析，不做Meta分析。將剩下的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，依次剔除每篇文獻(xiàn)，重新合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果均未發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。

2.4 發(fā)表偏移分析

將異質(zhì)性較大的兩篇文獻(xiàn)[10,11]排除后，對(duì)剩下的7項(xiàng)研究行漏斗圖分析。結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱，無明顯不對(duì)稱，經(jīng)Begg’s檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，Hp感染與消化系統(tǒng)外病變的關(guān)系越來越受到重視。但Hp感染與IMT的關(guān)系存在爭議。Markus等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，IMT與Hp感染無關(guān)，而Ameriso等[21]卻在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測到了Hp-DNA。隨著科技的發(fā)展，超聲在IMT檢測中的應(yīng)用，評(píng)估Hp感染與IMT相關(guān)性的研究也越來越多。近年來的許多研究提示，Hp感染可能是通過炎癥反應(yīng)、影響血脂代謝或同型半胱氨酸水平等途徑使頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，進(jìn)而發(fā)展為頸動(dòng)脈粥樣硬化[16]，這也預(yù)示著Hp感染可能增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，本Meta分析結(jié)果與之一致。當(dāng)然也有研究認(rèn)為Hp感染和IMT并無相關(guān)性[13,14]，這可能與研究方法以及納入研究的樣本量有所不同有關(guān)。

此外，王玉石等[22]用三聯(lián)療法根除Hp后發(fā)現(xiàn)，Hp感染對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的治療有影響作用，在根除Hp治療后患者的血脂和同型半胱氨酸的水平明顯降低，頸動(dòng)脈斑塊的治療效果得到顯著提高。Eskandarian等[23]報(bào)道了Hp感染對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)Hp感染對(duì)患者的預(yù)后有顯著影響，導(dǎo)致短期不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

當(dāng)今世全球一半人口感染Hp，發(fā)展中國家的Hp感染率高于發(fā)達(dá)國家，近年來世界許多地區(qū)的感染率都有增高的趨勢[24]。我國是 Hp感染率相當(dāng)高的國家，同時(shí)也是粥樣硬化型心血管疾病高發(fā)的國家，尤其是頸動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中，其高致殘、致死率給患者家庭及社會(huì)都造成了極大的負(fù)擔(dān)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚是動(dòng)脈粥樣硬化早期階段最重要的標(biāo)志之一[25]。厲三明[26]開展的研究已經(jīng)表明，IMT是反映頸動(dòng)脈硬化的敏感指標(biāo)，并且與心血管疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，是心腦血管事件的有效預(yù)測因子。

本Meta分析共納入9篇文獻(xiàn)、1 379例受試者。涉及＜60歲受試者的7篇文獻(xiàn)異質(zhì)性適當(dāng)（I2=55.3%），其Meta分析結(jié)果顯示，Hp感染與IMT有關(guān)；而涉及≥60歲受試者的兩篇文獻(xiàn)組內(nèi)異質(zhì)性偏大（I2=80.1%），納入后總體異質(zhì)性也偏大（I2=89.7%）。由于年齡也是頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的危險(xiǎn)因素之一，隨著年齡增大，頸動(dòng)脈內(nèi)膜會(huì)逐漸增厚[27]，因此我們將這兩篇文獻(xiàn)排除，不做Meta分析，只做描述性分析。這兩項(xiàng)研究間出現(xiàn)較大異質(zhì)性，可能與測量IMT的方法有所差異有關(guān)。但這兩篇文獻(xiàn)發(fā)表于2016年，其結(jié)果具有較大的參考價(jià)值。兩篇文獻(xiàn)的結(jié)果均顯示，Hp感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚相關(guān)，Hp陽性者的IMT明顯大于Hp陰性者。

本Meta分析存在一定的局限性：（1）入選的9篇文獻(xiàn)樣本量較小，只有2項(xiàng)研究的病例數(shù)超過了200例[10,11]，這可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。（2）異質(zhì)性：進(jìn)行亞組分析后，各研究間仍存在一定的異質(zhì)性，各個(gè)文獻(xiàn)在具體的入選標(biāo)準(zhǔn)及IMT檢測方式等方面并不完全一致，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的發(fā)生。（3）發(fā)表偏倚：雖然進(jìn)行了大量的、廣泛的檢索，仍不能排除潛在的發(fā)表偏倚。此外，本研究并未證實(shí)Hp感染程度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚程度的定量相關(guān)性，為獲得更佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要開展更多大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究。

綜上所述，本研究通過Meta分析明確Hp感染與IMT有關(guān)，Hp陽性者的IMT明顯高于Hp陰性者。在檢索文獻(xiàn)的過程中，我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外目前尚缺乏相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究及干預(yù)研究，因此有進(jìn)一步研究的意義。本文的結(jié)論在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究中具有一定的指導(dǎo)意義，為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提供了理論依據(jù)，也為預(yù)防粥樣硬化型心血管病變及早期控制頸動(dòng)脈粥樣硬化提供了新的參考方向。

[1] 王蘇平, 楚葉萌, 吳曉君, 等. Toll樣受體4在幽門螺旋桿菌感染致動(dòng)脈粥樣硬化中的作用[J]. 中國動(dòng)脈硬化雜志, 2015, 23(8):855-858.

[2] 陳良苗, 盧學(xué)勉, 楊虹, 等. 幽門螺旋桿菌感染與糖尿病患者大血管病變[J]. 中國動(dòng)脈硬化雜志, 2010, 18(4): 334-336.

[3] 李崇劍, 徐耕, 傅國勝, 等. 感染病原體總負(fù)荷對(duì)冠心病危險(xiǎn)及血清C-反應(yīng)蛋白的影響[J]. 中國循環(huán)雜志, 2003, 18(4): 10-13.

[4] Wolf D, Stachon P, Bode C, et al. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis[J]. Hamostaseologie, 2014, 34(1): 63-71. DOI: 10.5482/HAMO-13-09-0050.

[5] Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events[J]. Ann Intern Med, 1998, 128(4): 262-269. DOI: 10. 7326/0003-4819-128-4-199802150-00002.

[6] Pignoli P, Tremoli E, Poli A, et al. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging[J].Circulation, 1986, 74(6): 1399-1406. DOI: 10. 1161/01. CIR. 74. 6.1399.

[7] Ryu JH, Kang MH, Park KS, et al. Effects of magnesium sulphate on intraoperative anaesthetic requirements and postoperative analgesia in gynaecology patients receiving total intravenous anaesthesia[J]. Br J Anaesth, 2008, 100(3): 397-403. DOI: 10. 1093/bja/aem407.

[8] 李婷, 匡劍韌, 魏平. 2型糖尿病患者非杓型血壓節(jié)律與血同型半胱氨酸、頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究[J]. 中國循環(huán)雜志, 2016,31(4): 367-371. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016. 04. 013.

[9] 饒高峰, 陳恩福, 李新祥. 影響2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的多因素分析[J]. 浙江醫(yī)學(xué), 2008, 30(3): 255-257. DOI: 10.3969/j. issn. 1006-2785. 2008. 03. 022.

[10] Xu Y, Wang Q, Liu Y, et al. Association between helicobacter pylori infection and carotid atherosclerosis in patients with vascular dementia[J]. J Neurol Sci, 2016, 362: 73-77. DOI: 10. 1016/j. jns.2016. 01. 025.

[11] 盧曉旭, 盧學(xué)鋒, 邱敬濤, 等. Hp感染與超聲檢測頸動(dòng)脈粥樣硬化程度和MMP-9及內(nèi)脂素的相關(guān)性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2016, 26(22): 5141-5143. DOI: 10. 11816/cn. ni. 2016-161884.

[12] Mayr M, Kiechl S, Mendall MA, et al. Increased risk of atherosclerosis is confined to CagA-positive helicobacter pylori strains: prospective results from the Bruneckstudy[J]. Stroke, 2003, 34(3): 610-615. DOI:10. 1161/01. STR. 0000058481. 82639. EF.

[13] Bao-Ge Q, Hui W, Yi-Guo J, et al. The correlation and risk factors between carotid intima-media thickening and alcoholic liver disease coupled with helicobacter pylori infection[J]. Sci Rep, 2017, 7: 43059.DOI: 10. 1038/srep43059.

[14] 劉元?jiǎng)? 代謝相關(guān)因素及血清TNF-α和E-選擇素與酒精性肝病和/或幽門螺桿菌感染及頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度關(guān)系的研究[D]. 泰安:泰山醫(yī)學(xué)院, 2014.

[15] Akbas HS, Basyigit S, Suleymanlar I, et al. The assessment of carotid intima media thickness and serum paraoxonase-1 activity in helicobacter pylori positive subjects[J]. Lipids Health Dis, 2010, 9: 92.DOI: 10. 1186/1476-511X-9-92.

[16] 張吉, 張晨莉, 蔡凱愉, 等. 幽門螺桿菌感染對(duì)健康人群血脂和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐, 2013, 8(1): 20-23.DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-6087. 2013. 01. 006.

[17] Koksal A, Ekmekci Y, Karadeniz Y, et al. Helicobacter pylori seropositivity and atherosclerosis risk factors[J]. Dig Dis, 2004, 22(4):386-389. DOI: 10. 1159/000083603.

[18] Altintas E, Ucbilek E, Ulu O, et al. Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis and carotid intima-media thickness: is there a link?[J]. Int J Clin Pract, 2007, 61(5): 810-814. DOI: 10. 1111/j.1742-1241. 2006. 01133. x.

[19] Hamed SA, Amine NF, Galal GM, et al. Vascular risks and complications in diabetes mellitus: the role of helicobacter pylori infection[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17(2): 86-94. DOI: 10.1016/j. jstrokecerebrovasdis. 2007. 10. 006.

[20] Markus HS, Risley P, Mendall MA, et al. Helicobacter pylori infection, the cytotoxin gene A strain, and carotid artery intima-media thickness[J]. J Cardiovasc Risk, 2002, 9(1): 1-6.

[21] Ameriso SF, Fridman EA, Leiguarda RC, et al. Detection of helicobacter pylori in human carotid atherosclerotic plaques[J]. Stroke,2001, 32(2): 385-391. DOI: 10. 1161/01. STR. 32. 2. 385.

[22] 王玉石, 高巧云, 張正標(biāo), 等. 三聯(lián)療法根除Hp對(duì)阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈斑塊臨床療效影響分析[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2015,9(4): 72-73. DOI: 10. 14164/j. cnki. cn11-5581/r. 2015. 04. 055.

[23] Eskandarian R, Ghorbani R, Shiyasi M, et al. Prognosticroleof helicobacterpyloriinfection in acute coronary syndrome: a prospective cohort study[J]. Cardiovasc J Afr, 2012, 23(3): 131-135. DOI: 10.5830/CVJA-2011-016.

[24] Hunt RH, Xiao SD, Megraud F, et al. Helicobacter pylori in developing countries. World Gastroenterology Organisation Global Guideline[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2011, 20(3): 299-304.

[25] 朱鳳平, 唐友云, 黃婷婷. 2型糖尿病頸動(dòng)脈內(nèi)膜病變相關(guān)危險(xiǎn)因素及與大血管病變的關(guān)系[J]. 安徽醫(yī)藥, 2014, 18(7): 1324-1327.DOI: 10. 3969/j. issn. 1009-6469. 2014. 07. 044.

[26] 厲三明. 單純老年2型糖尿病患者頸動(dòng)脈硬化與血高同型半胱氨酸的相關(guān)性研究[J]. 嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 19(5): 414-415.DOI: 10. 3969/j. issn. 1671-301X. 2014. 05. 026.

[27] 李國標(biāo), 張衛(wèi), 陳航燕. 年齡及高血壓水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性分析[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2011, 27(6): 640-642. DOI: 10.3969/j. issn. 1006-8783. 2011. 06. 022.