血栓閉塞性血管炎診斷與治療進展

陳陽、董徽綜述，蔣雄京審校

血栓閉塞性血管炎（Thromboangiitis obliterans，TAO）是一種非動脈粥樣硬化、節(jié)段性的炎癥疾病，主要累及中青年四肢中小動脈、靜脈和神經，多見于男性吸煙者。Von Winiwarter在1878年首次報道該病[1]，Leo Buerger于1908年描述該病的性質為血栓閉塞性血管炎[2]，故該病也稱為伯格氏?。˙uerger’s disease）。血栓閉塞性血管炎較為罕見，呈全球散發(fā)，但主要分布于地中海、中東和亞洲，在外周動脈疾病人群中患病率尚無準確報告[3]。

1 病因與病理生理

TAO病因尚不明確，可能與吸煙、性別、遺傳易感性、感染和免疫等相關。研究顯示，絕大多數TAO患者為男性吸煙者，女性少見，而且戒煙后可顯著改善預后，這提示吸煙是影響TAO起始和轉歸的重要因素[4]。但在男性吸煙人群中TAO發(fā)生率并不高，考慮吸煙可能是疾病發(fā)生的協(xié)同因素而非主要因素。男女患病率差異懸殊提示疾病的發(fā)生可能與性激素有關，然而此方面機制尚不明確。另外，有研究發(fā)現(xiàn)人類白細胞抗原多種亞型如A9和B5顯著升高[5]，提示該病可能與自身的遺傳易感性有關。日本研究通過比較下肢閉塞血管和口腔內細菌DNA的相似性，發(fā)現(xiàn)其可能與口腔細菌感染有關[6]。有研究稱TAO患者的血管內皮細胞對膠原纖維具有高度敏感性[7]，還有研究發(fā)現(xiàn)TAO患者體內抗內皮抗體水平升高以及內皮依賴性血管舒張功能受損[8,9]，近來研究也發(fā)現(xiàn)該病的內皮細胞舒張功能相關基因如eNOS-T786C異常[10]。

根據血栓狀態(tài)和炎癥細胞特征，TAO病理特征[11]分三個時期：急性期、亞急性期和慢性期。急性期最具有代表性，表現(xiàn)為血管壁全層炎癥以及阻塞性細胞炎性血栓，血栓周圍主要聚集伴核破裂的分葉核白細胞，即微膿腫，也可見少量多核巨細胞；亞急性期表現(xiàn)為進行性血栓機化以及主要炎癥細胞浸潤，但血管壁炎癥較輕；終末期表現(xiàn)為血栓完全機化、血管再通以及血管中膜、外膜和血管周圍的纖維化，但TAO終末期病理與其他下肢疾病的慢性期并無差異。

2 診斷標準

TAO與動脈粥樣硬化和其它血管炎相比，有兩個重要特點：（1）缺乏特異的炎癥反應陽性血清學標志和自身抗體；（2）病理顯示血管內彈性層保持完整。目前診斷TAO主要根據臨床表現(xiàn)和造影等影像學檢查并需要排除其他類似疾?。ū?）。

表1 診斷血栓閉塞性血管炎的推薦檢查[12,13]

該病的4個臨床診斷標準如下（表2）[12,14-16]。Shionoya標準[14]是最早提出的臨床診斷標準，目前仍廣泛使用，具體包括：（1）吸煙史：絕大多數學者認為該病僅見于吸煙者，然而非吸煙者也有報道[17]；（2）發(fā)病年齡＜ 50歲：該病可能見于50歲以上患者，診斷應慎重；（3）膝下動脈閉塞：足部皮膚發(fā)紅以及間歇性跛行是最普遍的下肢缺血癥狀；（4）上肢受累或游走性靜脈炎：上肢受累與下肢動脈受累比例上并無差異，游走性靜脈炎反映了該病的炎癥本質；（5）無其他動脈粥樣硬化危險因素：若該病診斷后出現(xiàn)糖尿病等，則須重新考慮診斷，但遠期的動脈粥樣硬化危險因素不應該妨礙先前診斷；當上述5條都滿足時Shionoya診斷才成立[18]。Olin等[16]提出，發(fā)病年齡＜45歲，并增加動脈造影、排除自身免疫病和近端血栓來源等，同時強調必要時活檢；但其未納入上肢受累和淺表游走性靜脈炎，值得商榷。Papa等[15]提出首個評分標準（表3），優(yōu)勢在于量化診斷為明確（6分以上）、可能（4～5分）、疑似（2～3分）或排除（0～1分），但尚有爭議，比如不吸煙是否可以直接排除診斷這一問題。Mills標準[12]增加雷諾氏綜合征等，強調末梢動脈病變的篩查如四肢血壓和節(jié)段末梢血壓的測量，并且劃分主要和次要標準，然而并未得到廣泛認可。

表2 血栓閉塞性血管炎不同診斷標準比較

表3 血栓閉塞性血管炎診斷的Papa評分系統(tǒng)[15]

血管造影有助于明確TAO血管病變性質，但不足以成為診斷金標準。典型動脈造影特征[3,12]包括：（1）中小動脈（脛、腓、足底、手掌等）閉塞；（2）側支循環(huán)血管呈螺旋狀、蜘蛛狀或樹根狀；（3）近段動脈正常，無動脈粥樣硬化或栓塞（圖1）。側支循環(huán)并非TAO造影的特征性表現(xiàn)，其他疾病如動脈粥樣硬化、糖尿病足和近端血管栓塞以及結締組織病等在慢性期也有類似表現(xiàn)。根據側支血管直徑和彎曲程度，日本學者將側支血管分為四級，發(fā)現(xiàn)Ⅲ和Ⅳ級（＜1 mm和小螺旋）側支為潰瘍和壞疽的獨立危險因素[19]。

近來，TAO患者其他臟器血管受累的報道不斷增加，如腎動脈受累導致高血壓和腎功能受損[20]，頸動脈受累引起腦卒中[21]等，其中冠狀動脈受累所致心肌梗死的報道最多[22-24]，橋血管（左內乳動脈）也可受累[25]。這些重要臟器血管病變往往引起嚴重的臨床事件，顯著影響了患者的生活質量和壽命[12]，臨床上應加強對這些特殊血管受累的診斷。

圖1 一例46歲男性血栓閉塞性血管炎患者下肢動脈造影

3 治療

3.1 戒煙

目前完全戒煙是阻止TAO進展的最主要手段，與癥狀緩解和預防截肢密切相關。Ohta等[26]報道，所有失去四肢的患者都沒有戒煙；Cooper等[27]研究表明，繼續(xù)吸煙將增加截肢風險，戒煙后8年截肢風險大大降低。

3.2 抗炎治療

激素及免疫抑制治療僅見于個案報道[28,29]。TAO定義為血管炎，但激素和免疫抑制劑并未廣泛應用；抗炎治療效果欠佳提示TAO作為血管炎的本質需要重新考慮。

3.3 抗血小板/抗凝及溶栓治療

抗血小板治療包括應用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等藥物，但療效尚缺少大型臨床試驗證實。最近Meta分析證實，靜脈注射前列環(huán)素類似物（伊洛前列素）比口服阿司匹林在潰瘍愈合和疼痛減輕方面更有效[30]；尿激酶等溶栓藥物可用于配合行介入治療的小部分患者[31]；抗凝治療雖少見報道，但肝素及華法林的使用可能減少動脈內血栓。

3.4 血運重建治療

（1）外科旁路移植術：這種治療手段遠期通暢率欠佳，與遠端血管彌漫受損有關；保肢率尚可，因為短時間內移植血管通暢促使?jié)冇希ū?）[26,32-35]，但近年來少用。

表4 血栓閉塞性血管炎患者旁路移植術的效果

（2）腔內介入治療：Graziani等[36]研究稱擴大介入治療可行，然而腔內治療報道較少，且主流觀點認為該病膝下動脈嚴重破壞，腔內治療困難；目前當近端大血管受累或者局部狹窄時可以嘗試腔內介入，聯(lián)合溶栓治療可增加側支循環(huán)供血。

3.5 其他治療

某些藥物治療有一定療效，比如內皮細胞受體拮抗劑波生坦可改善內皮細胞功能[37,38]，二氫吡啶類鈣拮抗劑可擴張血管[39]，以及一些促進微循環(huán)的藥物也可發(fā)揮一定作用；在藥物治療無效時，可選擇交感神經切除術[40]和脊髓刺激器[41]?；颊咄砥诳梢圆捎醚茉偕姆椒▉碓黾觽戎аh(huán)，目前血管內皮生長因子基因治療[42]和骨髓單核細胞移植[43,44]等方法仍處于前期研究階段；高壓氧治療[45]和髓內克氏針治療[46]等方法研究較少。

經過戒煙、抗炎、抗栓、血運重建和促進循環(huán)等治療后，多數患者癥狀可以改善。部分患者會發(fā)展為下肢動脈嚴重缺血，當潰瘍和壞疽難以控制時則需截肢。Cooper等[27]報道，TAO患者5年全部截肢風險為25%，10年和20年分別為38%和46%，并且患者壽命低于美國平均人口壽命。對于伴頸動脈、冠狀動脈以及下肢靜脈受累的患者要關注腦卒中，心肌梗死以及肺栓塞等危重癥，注重早期預防以減少心腦等不良事件發(fā)生。

4 結論

TAO這種累及中青年四肢中小動靜脈的炎癥性閉塞性血管炎，絕大多數患者為男性吸煙者。TAO罕見而預后較差，臨床上多沿用傳統(tǒng)shionoya診斷標準，尚乏特異診斷試驗和血清學陽性標記物。治療方面，目前戒煙是最重要的手段，外科和血管腔內介入等血運重建治療困難，抗炎及抗凝治療效果有限，慢性期采用血管再生促進側支循環(huán)較有希望，期待進一步的研究在治療上有所突破。

[1] F. VW. Ueber eine eigenthumliche form von endarteritis und endophlebitis mit gangr?n des fusses[J]. Arch Klin Chir, 1878, 23:202-226.

[2] L. B. Thromboangiitis obliterans: a study of the vascular lesions leading to presenile spontaneous gangrene[J]. Am J Med Sci, 1973,266(4): 278-291.

[3] Olin JW, Shih A. Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease)[J].Curr Opin Rheumatol, 2006, 18(1): 18-24.

[4] Tanaka K. Pathology and pathogenesis of Buerger's disease[J]. Int J Cardiol, 1998, 66(Suppl 1): S237-242.

[5] McLoughlin GA, Helsby CR, Evans CC, et al. Association of HLA-A9 and HLA-B5 with Buerger's disease[J]. Br Med J, 1976, 2(6045):1165-1166.

[6] Iwai T, Inoue Y, Umeda M, et al. Oral bacteria in the occluded arteries of patients with Buerger disease[J]. J Vasc Surg, 2005, 42(1): 107-115.DOI: 10. 1016/j. jvs. 2005. 03. 016.

[7] Adar R, Papa MZ, Halpern Z, et al. Cellular sensitivity to collagen in thromboangiitis obliterans[J]. N Engl J Med, 1983, 308（19）: 1113-1116. DOI: 10. 1056/NEJM198305123081901.

[8] Eichhorn J, Sima D, Lindschau C, et al. Antiendothelial cell antibodies in thromboangiitis obliterans[J]. Am J Med Sci, 1998, 315(1): 17-23.

[9] Makita S, Nakamura M, Murakami H, et al. Impaired endotheliumdependent vasorelaxation in peripheral vasculature of patients with thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) [J]. Circulation, 1996,94 (9 Suppl): II211-II215.

[10] Masoudian M, Fazeli B, Sharebiani H, et al. Association of the five gene related endothelial cell dysfunction polymorphisms with Buerger's disease development[J]. Int Angiol, 2016, 35(2): 205-211.

[11] Piazza G, Creager MA. Thromboangiitis obliterans[J]. Circulation,2010, 121(16): 1858-1861. DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 110.942383.

[12] Mills JL, Sr. Buerger's disease in the 21st century: diagnosis, clinical features, and therapy[J]. Semin Vasc Surg, 2003, 16(3): 179-189.

[13] Lazarides MK, Georgiadis GS, Papas TT, et al. Diagnostic criteria and treatment of Buerger's disease: a review[J]. Int J Low Extrem Wounds,2006, 5(2): 89-95. DOI: 10. 1177/1534734606288817.

[14] Shionoya S. What is Buerger's disease?[J]. World J Surg, 1983, 7(4):544-551.

[15] Papa MZ, Rabi I, Adar R. A point scoring system for the clinical diagnosis of Buerger's disease[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 1996,11(3): 335-339.

[16] Olin JW. Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease)[J]. N Engl J Med, 2000, 343(12): 864-869. DOI: 10. 1056/NEJM200009213431207.

[17] Heper G, Kose S, Akkoc O, et al. Two female nonsmoker Buerger's disease cases with anticardiolipin autoantibodies and a poor prognosis[J]. Int Heart J, 2005, 46(3): 563-569.

[18] Shionoya S. Diagnostic criteria of Buerger's disease[J]. Int J Cardiol,1998, 66(Suppl 1): S243-255; discussion S247.

[19] Fujii Y, Soga J, Nakamura S, et al. Classification of corkscrew collaterals in thromboangiitis obliterans (Buerger's disease):relationship between corkscrew type and prevalence of ischemic ulcers[J]. Circ J, 2010, 74(8): 1684-1688.

[20] Yun HJ, Kim DI, Lee KH, et al. End stage renal disease caused by thromboangiitis obliterans: a case report[J]. J Med Case Rep, 2015, 9:174. DOI: 10. 1186/s13256-015-0659-8.

[21] No YJ, Lee EM, Lee DH, et al. Cerebral angiographic findings in thromboangiitis obliterans[J]. Neuroradiology, 2005, 47(12): 912-915.DOI: 10. 1007/s00234-005-1445-x.

[22] Abe M, Kimura T, Furukawa Y, et al. Coronary Buerger's disease with a peripheral arterial aneurysm[J]. Eur Heart J, 2007, 28(8): 928. DOI:10. 1093/eurheartj/ehl314.

[23] Nobre CA, Vieira WP, da Rocha FE, et al. Clinical, arteriographic and histopathologic analysis of 13 patients with thromboangiitis obliterans and coronary involvement[J]. Isr Med Assoc J, 2014, 16(7): 449-453.

[24] Rey F, Roffi M, Bouvet C, et al. Recurrent vasospastic myocardial infarctions and hand necrosis[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2017, 10(2):198-199. DOI: 10. 1016/j. jcin. 2016. 10. 007.

[25] Hoppe B, Lu JT, Thistlewaite P, et al. Beyond peripheral arteries in Buerger's disease: angiographic considerations in thromboangiitis obliterans[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2002, 57(3): 363-366. DOI:10. 1002/ccd. 10330.

[26] Ohta T, Ishioashi H, Hosaka M, et al. Clinical and social consequences of Buerger disease[J]. J Vasc Surg, 2004, 39(1): 176-180.

[27] Cooper LT, Tse TS, Mikhail MA, et al. Long-term survival and amputation risk in thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) [J].J Am Coll Cardiol, 2004, 44(12): 2410-2411. DOI: 10. 1016/j. jacc.2004. 09. 029.

[28] Naito AT, Minamino T, Tateno K, et al. Steroid-responsive thromboangiitis obliterans[J]. Lancet, 2004, 364(9439): 1098. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17068-2.

[29] Saha K, Chabra N, Gulati SM. Treatment of patients with thromboangiitis obliterans with cyclophosphamide[J]. Angiology, 2001,52(6): 399-407. DOI: 10. 1177/000331970105200605.

[30] Cacione DG, Macedo CR, Baptista-Silva JC. Pharmacological treatment for Buerger's disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016,3: CD011033. DOI: 10. 1002/14651858. CD011033. pub3.

[31] Li FQ, Li L, He XW, et al. Percutaneous transluminal angioplasty combined with intra-arterial thrombolysis to treat lower-extremity arterial occlusion in thromboangitis[J]. Int Angiol, 2016, 35(5): 440-445.

[32] Sayin A, Bozkurt AK, Tuzun H, et al. Surgical treatment of Buerger's disease: experience with 216 patients[J]. Cardiovasc Surg, 1993, 1(4):377-380.

[33] Sasajima T, Kubo Y, Inaba M, et al. Role of infrainguinal bypass in Buerger's disease: an eighteen-year experience[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 1997, 13(2): 186-192.

[34] Nakajima N. The change in concept and surgical treatment on Buerger's disease--personal experience and review[J]. Int J Cardiol,1998, 66 (Suppl 1): S273-280; discussion S281.

[35] Dilege S, Aksoy M, Kayabali M, et al. Vascular reconstruction in Buerger's disease: is it feasible?[J]. Surg Today, 2002, 32(12): 1042-1047. DOI: 10. 1007/s005950200211.

[36] Graziani L, Morelli L, Parini F, et al. Clinical outcome after extended endovascular recanalization in Buerger's disease in 20 consecutive cases[J]. Ann Vasc Surg, 2012, 26(3): 387-395. DOI: 10. 1016/j. avsg.2011. 08. 014.

[37] Narvaez J, Garcia-Gomez C, Alvarez L, et al. Efficacy of bosentan in patients with refractory thromboangiitis obliterans (Buerger disease): A case series and review of the literature[J]. Medicine (Baltimore), 2016,95(48): e5511.

[38] De Haro J, Bleda S, Acin F. An open-label study on long-term outcomes of bosentan for treating ulcers in thromboangiitis obliterans(Buerger's disease) [J]. Int J Cardiol, 2014, 177(2): 529-531. DOI: 10.1016/j. ijcard. 2014. 08. 107.

[39] Bagger JP, Helligsoe P, Randsbaek F, et al. Effect of verapamil in intermittent claudication A randomized, double-blind, placebocontrolled, cross-over study after individual dose-response assessment[J]. Circulation, 1997, 95(2): 411-414.

[40] Cacione DG, Moreno DH, Nakano LC, et al. Surgical sympathectomy for Buerger's disease[J]. JRSM Open, 2017, 8(8): 2054270417717666.DOI: 10. 1177/2054270417717666.

[41] Manfredini R, Boari B, Gallerani M, et al. Thromboangiitis obliterans(Buerger disease) in a female mild smoker treated with spinal cord stimulation[J]. Am J Med Sci, 2004, 327(6): 365-368.

[42] Liu Q, Zhou HC, Yang XL, et al. Embolus-carried vascular endothelial cell growth factor 165 improves angiogenesis in thromboangiitis obliterans[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(1): 1744-1752. DOI: 10.4238/2014. March. 17. 2.

[43] Miyamoto K, Nishigami K, Nagaya N, et al. Unblinded pilot study of autologous transplantation of bone marrow mononuclear cells in patients with thromboangiitis obliterans[J]. Circulation, 2006, 114(12):2679-2684. DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 106. 644203.

[44] Heo SH, Park YS, Kang ES, et al. Early results of clinical application of autologous whole bone marrow stem cell transplantation for critical limb ischemia with Buerger's disease[J]. Sci Rep, 2016, 6: 19690. DOI:10. 1038/srep19690.

[45] Hemsinli D, Kaplan ST, Kaplan S, et al. Hyperbaric oxygen therapy in the treatment of Fontaine stage IV thromboangiitis obliterans[J].Int J Low Extrem Wounds, 2016, 15(4): 366-370. DOI: 10.1177/1534734616666866.

[46] Inan M, Alat I, Kutlu R, et al. Successful treatment of Buerger's disease with intramedullary K-wire: the results of the first 11 extremities[J].Eur J Vasc Endovasc Surg, 2005, 29(3): 277-280. DOI: 10. 1016/j.ejvs. 2004. 12. 011.