不同重組人組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療時機(jī)對急性腦梗死伴心房顫動患者臨床療效及出血事件影響的對比研究

張丹丹

目前，重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療是急性腦梗死主要治療方案之一，其溶栓治療時機(jī)與溶栓治療效果相關(guān)［1］。既往研究結(jié)果顯示，心房顫動是缺血性腦卒中的主要危險因素之一［2］，心房顫動發(fā)生后栓子體積增大，對溶栓治療藥物反應(yīng)降低，易發(fā)生顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化［3］，故急性腦梗死伴心房顫動患者能否采用溶栓治療至今仍存在較大爭議。近年歐洲一項多中心回顧性研究證實，rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死伴心房顫動患者的臨床獲益與未伴心房顫動患者相近，但具體治療時機(jī)尚缺乏證據(jù)支持［4］。本研究旨在比較不同rt-PA靜脈溶栓治療時機(jī)對急性腦梗死伴心房顫動患者臨床療效及出血事件的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病至溶栓治療時間≤4.5 h；（2）首次發(fā)生腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱內(nèi)出血、顱腦創(chuàng)傷、腦梗死及心肌梗死病史者；（2）近6個月內(nèi)出現(xiàn)消化道或泌尿道出血者；（3）近4周內(nèi)行動脈穿刺者；（4）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤者；（5）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5者；（6）近48 h內(nèi)行抗凝治療者；（7）對本研究所用藥物過敏者；（8）臨床資料不完整者。

1.2 一般資料 選取湖北省荊門市第二人民醫(yī)院2015年3月—2017年7月收治的急性腦梗死伴心房顫動患者107例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［5］中的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且心電圖檢查顯示存在心房顫動。根據(jù)rt-PA靜脈溶栓治療時機(jī)不同將所有患者分為A組57例和B組50例，兩組患者性別、年齡、發(fā)病至溶栓治療時間、收縮壓、舒張壓、血小板計數(shù)、INR、吸煙率及合并癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)湖北省荊門市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者均給予降脂、降糖、控制血壓、營養(yǎng)神經(jīng)及糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等治療，在此基礎(chǔ)上，A組患者于發(fā)病后3.0～4.5 h、B組患者于發(fā)病后3.0 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓治療，具體如下：rt-PA（德國Boehringer-Ingelheim生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20110051）0.9 mg/kg，總劑量＜90 mg，首先將總劑量的10%于1 min內(nèi)靜脈注射完畢，剩余劑量在1 h內(nèi)緩慢靜脈滴注。溶栓治療后24 h內(nèi)無出血癥狀者給予阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷行抗血小板聚集治療。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者溶栓治療前、溶栓治療后24 h、溶栓治療后7 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，NIHSS評分越高提示神經(jīng)功能缺損程度越重。（2）比較兩組患者溶栓治療后24 h、7 d溶栓有效率，以NIHSS評分0～1分或下降＞4分判定為溶栓有效。（3）隨訪3個月，評估兩組患者預(yù)后，以改良Rankin 量表（mRS）評分0～2分定義為預(yù)后良好、mRS評分3～5分定義為預(yù)后不良、mRS評分6分定義為死亡。（4）記錄兩組患者隨訪期間出血事件發(fā)生情況，包括出血性梗死、腦實質(zhì)出血及癥狀性腦出血。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分 兩組患者溶栓治療前和溶栓治療后7 d NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者溶栓治療后24 h NIHSS評分低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 溶栓有效率 A組患者溶栓治療后24 h溶栓有效率為29.8%（17/57），溶栓治療后7 d為35.1%（20/57）；B組患者溶栓治療后24 h溶栓有效率為52.0%（26/50），溶栓治療后7 d為60.0%（30/50）。B組患者溶栓治療后24 h、7 d溶栓有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為9.29、12.33，P＜0.05）。

2.3 預(yù)后 隨訪3個月，兩組患者預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（u=0.83，P＞0.05，見表3）。

2.4 出血事件發(fā)生率 兩組患者隨訪期間出血性梗死和癥狀性腦出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者隨訪期間腦實質(zhì)出血發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者隨訪期間出血事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of bleeding events between the two groups during follow-up

3 討論

《歐美臨床診療指南》推薦將rt-PA靜脈溶栓治療作為符合溶栓治療時間窗的急性腦梗死患者的首選治療方案，且發(fā)病3 h內(nèi)行靜脈溶栓治療效果及安全性較高，2008年ECASSⅢ研究將溶栓治療時間窗擴(kuò)大至4.5 h［6］。國外相關(guān)研究結(jié)果顯示，發(fā)病后3.0～4.5 h和發(fā)病后3 h內(nèi)行靜脈溶栓治療的患者預(yù)后良好率和病死率相近，但發(fā)病后3.0～4.5 h行靜脈溶栓治療的患者癥狀性腦出血發(fā)生風(fēng)險較高［7］。

美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所進(jìn)行的相關(guān)研究表明，心房顫動是行溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素［8］。但SUSUMU等［9］研究結(jié)果顯示，伴心房顫動的急性腦梗死患者行靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能損傷改善效果與未伴心房顫動的急性腦梗死患者相似。分析上述研究產(chǎn)生差異的原因可能與研究對象基線資料、發(fā)病至溶栓治療時間不同有關(guān)。急性腦梗死伴心房顫動患者發(fā)病急驟，易并發(fā)大腦中動脈栓塞，具有梗死面積較大、病情危重、病死率較高等特點；同時，大面積腦梗死亦是導(dǎo)致患者發(fā)生出血事件的重要危險因素［10］。

本研究結(jié)果顯示，B組患者溶栓后24 h NIHSS評分低于A組，溶栓后24 h、7 d溶栓有效率高于A組，提示發(fā)病后3 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓治療能更迅速地改善急性腦梗死伴心房顫動患者神經(jīng)功能、提高溶栓有效率，分析其原因可能與早期應(yīng)用rt-PA能快速增強(qiáng)栓子溶解能力、早期實現(xiàn)血管再通有關(guān)。CAPPELLARI等［11］研究結(jié)果顯示，發(fā)病后3 h內(nèi)行靜脈溶栓治療的腦梗死伴心房顫動患者溶栓治療后6 h內(nèi)血管再通率高達(dá)70%。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者溶栓后7 d NIHSS評分及隨訪3個月預(yù)后間均無差異，提示發(fā)病后3 h內(nèi)和發(fā)病后3.0～4.5 h行rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死伴心房顫動患者的預(yù)后相近。

顱內(nèi)出血是rt-PA靜脈溶栓治療的主要并發(fā)癥之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示，急性腦梗死伴心房顫動患者溶栓治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率為17%～60%，其中梗死面積和發(fā)病至溶栓治療時間是顱內(nèi)出血的重要危險因素［12］。SHIROKANE等［13］研究結(jié)果顯示，急性腦梗死伴心房顫動患者溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為5%～10%，且癥狀性顱內(nèi)出血僅在出現(xiàn)占位效應(yīng)時才會導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷加重。本研究結(jié)果顯示，B組患者隨訪期間腦實質(zhì)出血發(fā)生率低于A組，提示發(fā)病后3.0～4.5 h行rt-PA靜脈溶栓治療可能增加急性腦梗死伴心房顫動患者腦實質(zhì)出血發(fā)生風(fēng)險，分析其原因可能與隨著時間窗延長腦組織低灌注范圍不斷擴(kuò)大有關(guān)［14］；但兩組患者隨訪期間出血性梗死和癥狀性腦出血發(fā)生率間無差異，與既往研究結(jié)果相一致［15］。

綜上所述，發(fā)病后3 h內(nèi)和發(fā)病后3.0～4.5 h行rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死伴心房顫動患者的預(yù)后相近，但發(fā)病后3 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓治療能更迅速地改善患者神經(jīng)功能、提高溶栓有效率、減少腦實質(zhì)出血發(fā)生風(fēng)險。本研究為單中心、非隨機(jī)對照研究，樣本量較小，缺少影像學(xué)評估資料，故所得結(jié)果需進(jìn)一步研究證實。

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