慢性乙肝患者擅自停藥后復(fù)發(fā)再次恩替卡韋治療的臨床療效觀察

邱斌

（什邡市人民醫(yī)院感染科 四川 什邡618400）

乙型病毒肝炎是我國(guó)高發(fā)傳染病，其中慢性乙型肝炎約占總數(shù)的40%。α-干擾素及核酸類藥物是治療慢性乙肝的常用藥物，長(zhǎng)期使用副作用較大。恩替卡韋是美國(guó)2005年批準(zhǔn)的HBV抗病毒藥物，副作用較小[1]，耐藥率較低。現(xiàn)該藥物早已在國(guó)內(nèi)上市，廣泛用于治療慢性乙肝。但該藥物費(fèi)用較高，療程較長(zhǎng)，部分慢性乙肝患者無法承擔(dān)巨額治療費(fèi)用，私自停藥，導(dǎo)致慢性乙肝復(fù)發(fā)。這部分私自停藥的慢性乙肝復(fù)發(fā)患者再次使用恩替卡韋治療療效有待研究。本文回顧性分析我院2015年1月—2016年12月收治的45例私自停用恩替卡韋的慢性乙肝復(fù)發(fā)患者，再次給予恩替卡韋治療，現(xiàn)匯報(bào)具體研究?jī)?nèi)容及結(jié)果。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2015年1月—2016年12月收治的45例私自停用恩替卡韋的慢性乙肝復(fù)發(fā)患者臨床資料，其中男性40例，女性5例，年齡25～51歲，平均年齡（35.59±1.47）歲，將其納入觀察組。另選同期44例初次服用恩替卡韋治療的慢性乙肝患者，其中男性42例，女性2例，年齡25～50歲，平均年齡（35.54±1.48）歲，納入對(duì)照組。兩組患者一般資料比較無差異（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均滿足《2014年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

（1）復(fù)發(fā)患者曾連續(xù)服用恩替卡韋1年余停藥時(shí)間≤6個(gè)月；

（2）同意本研究方案，定期復(fù)查的患者；

（3）治療積極性較好的患者；

（4）住院時(shí)間≥15d的患者；

（5）HBV-DNA陽(yáng)性患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）哺乳期、妊娠期患者；

（2）精神病患者；

（3）中途私自停藥的患者；

（4）心臟病、高血壓患者；

（5）合并其他肝病患者。

1.2 方法

所有患者在住院第2d給予恩替卡韋治療（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，藥準(zhǔn)字：H20052237）0.5mg/d-1，連續(xù)服用本品1年。在治療28d、84d、330d檢測(cè)患者肝腎功能、血糖、血脂、乙肝五項(xiàng)定量。觀察兩組患者慢性乙肝病情進(jìn)展情況，統(tǒng)計(jì)病死率、肝功能恢復(fù)情況，并分析病毒學(xué)應(yīng)答情況、HBeAg陽(yáng)性血清轉(zhuǎn)換率。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

血液生化指標(biāo)：采用飛利浦生化分析儀及相關(guān)配套測(cè)試劑檢測(cè)。凝血功能：使用全自動(dòng)凝血儀測(cè)定。乙肝五項(xiàng)定量：采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法配合全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀，以HBVDNA≤1.0×103copies/ml為陰性標(biāo)準(zhǔn)。

療效評(píng)估：在治療300d時(shí)評(píng)估療效，根據(jù)病毒學(xué)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)判斷：完全病毒學(xué)應(yīng)答：HB V-DNA＜10X103copies/mI；部分病毒學(xué)應(yīng)答：HBV -DNA＜4logl0copiel/ml；不充分病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA≥4log10copies/ml；病毒學(xué)無應(yīng)答：HBV DNA≥5 log10copies/ml；病毒學(xué)反跳：HBV-DNA的水平比以前治療的最低值增加≥llog10 copies/ml。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療期間的出現(xiàn)惡心、腎功功能異常、腹瀉等不良事件，計(jì)算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文數(shù)據(jù)由參與研究人員收集，統(tǒng)計(jì)后完整錄入本次研究數(shù)據(jù)庫(kù)，本次調(diào)查數(shù)據(jù)錄入采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料都以百分比表示，對(duì)于計(jì)量資料采用“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05表示數(shù)據(jù)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者生化學(xué)復(fù)常率及病死率比較

治療28d 對(duì)照組生化學(xué)復(fù)常人數(shù)20例，無病死人數(shù)，觀察組生化學(xué)復(fù)常人11例數(shù)，無病死人數(shù)；84d對(duì)照組生化學(xué)復(fù)常人數(shù)30例，病死人數(shù)1例，觀察組生化學(xué)復(fù)常人數(shù)24例，病死人數(shù)2例；300d對(duì)照組生化學(xué)復(fù)常人數(shù)40例，病死人數(shù)3例，觀察組生化學(xué)復(fù)常人數(shù)31例，病死人數(shù)4例；治療28d兩組患者生化學(xué)復(fù)常率、病死率比較無差異（P＞0.05），治療84d、300d，觀察組患者生化學(xué)復(fù)常率、病死率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者生化學(xué)復(fù)常率及病死率比較（%）

2.2 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較

對(duì)照組患者在治療28d、84d、300d轉(zhuǎn)陰率為，觀察組28d轉(zhuǎn)陰率為，84d、300d全部轉(zhuǎn)陰；觀察組患者28d、84d、300d轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較（%）

2.3 兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床療效比較無差異（Z=-0.212，P=0.832），詳見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較（%）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率15.56%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率13.64%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（%）

3.討論

HBV持續(xù)感染是引發(fā)慢性乙肝主要原因，臨床多用抗病毒治療慢性乙肝[3]。現(xiàn)階段，抗HBV藥物主要有干擾素及核苷類藥物，干擾素療程較短，藥物起效較慢，無法有效阻止肝纖維化進(jìn)程，療效不佳，若延長(zhǎng)用藥時(shí)間，易誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)[4]，損傷肝功能，出現(xiàn)反作用。核苷類藥物較干擾素給藥療長(zhǎng)，起效快，抗病毒作用明顯，是目前大部分慢性乙肝患者的最佳選擇。既往研究發(fā)現(xiàn)，核苷類藥物抗病毒機(jī)制主要是通過抑制HBV-DNA聚合酶活性，阻止其復(fù)制，但核苷類藥物無法清除DNA復(fù)制過程中的轉(zhuǎn)錄模板共價(jià)閉合環(huán)狀，即核苷類藥物不能清除HBV病毒。慢性乙肝患者在停藥后，HBV會(huì)快速恢復(fù)復(fù)制，出現(xiàn)病毒反跳，導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)[5]。基于此，長(zhǎng)期服用核苷類治療藥物，不可私自停藥是臨床共識(shí)。部分患者受經(jīng)濟(jì)壓力、心理壓力等因素影響，在治療一段時(shí)間后擅自停藥，不來院復(fù)查，導(dǎo)致慢性乙肝復(fù)發(fā)。停藥復(fù)發(fā)后所致肝臟損傷嚴(yán)重，部分病情較輕的患者快速進(jìn)展成重型乙肝患者，1年病死率極高。恩替卡韋是一種核苷類治療藥物，具有強(qiáng)效抗病毒、對(duì)基因屏障的優(yōu)點(diǎn)。理論上停用恩替卡韋后復(fù)發(fā)乙肝的患者再次使用恩替卡韋可能獲得較高的耐藥率，應(yīng)結(jié)合無交叉耐藥位點(diǎn)藥物治療，但聯(lián)合治療費(fèi)用昂貴，絕大部分復(fù)發(fā)患者無法承擔(dān)，因此大部分復(fù)發(fā)患者會(huì)再次使用恩替卡韋治療。陳尚軍等[6]對(duì)慢性乙肝復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用單替卡韋治療，取得了較好的應(yīng)答。

本文研究結(jié)果顯示，觀察組患者生化學(xué)復(fù)常率高于對(duì)照組，病死率、臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異；表明，慢性乙肝復(fù)發(fā)患者再次服用恩替卡韋能獲得與初次服藥患者療效相當(dāng)，生存時(shí)間相似，不良反應(yīng)較少。提示，擅自停藥慢性乙肝患者復(fù)發(fā)后可再次應(yīng)用恩替卡韋，能獲得良好的病毒學(xué)應(yīng)答，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，慢性乙肝患者擅自停藥后復(fù)發(fā)再次恩替卡韋治療，能取得較好的臨床效果，與初次用藥患者相比，可獲得相似生存率，延長(zhǎng)存活時(shí)間，且不良反應(yīng)較少，安全性較佳，值得推薦使用。

】

[1]夏淑林,何小峰.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志,2015,14(4)：23-25.

[2]魏來.2014年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南[M].人民衛(wèi)生出版社,2014.

[3]魏運(yùn)輝.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效觀察[J].海峽藥學(xué),2015,18(1)：10-11.

[4]梁世寅.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎病毒感染患者臨床療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(15)：32-33.

[5]楊冬冬.阿德福韋酯與恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2017,21(8)：34-35.

[6]陳尚軍,蔣蒙,陳肖璐,等.血清乙型肝炎病毒DNA滴度對(duì)核苷(酸)類似物停藥后慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)的影響[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2016,39(7)：96-99.