A型肉毒毒素治療三叉神經(jīng)痛的效果及相關因子表達意義

成愛霞 劉迎春 孟媛媛 楊志杰 李海蓉 姜妍妍

（勝利油田中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，東營257034）

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導致的疼痛[1]，發(fā)作時劇烈的疼痛使病人的生活質(zhì)量嚴重下降[2]。自 Brin MF首次報道[3]應用A型肉毒毒素 (Botulinum toxin type A, BTX-A) 治療肌張力障礙使得74% 病人的疼痛得到顯著改善后，BTX-A的治療作用逐漸被重視。近來越來越多的臨床研究證實局部應用BTX-A對偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、皰疹后神經(jīng)痛等有明顯的治療效果。Piovesan等[4]使用BTX-A皮下注射治療三叉神經(jīng)痛，治療后病人的VAS評分均下降。Bohluli[5]等也給予原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的病人BTX-A治療，15例病人中有7例無需進一步用藥。雖然目前BTX-A已在臨床上廣泛應用于治療神經(jīng)病理性疼痛，但具體治療劑量尚無統(tǒng)一的標準，且其鎮(zhèn)痛作用機制尚不明確，因此本文對BTX-A治療三叉神經(jīng)痛的藥物使用劑量及相關機制進行研究，以期為神經(jīng)病理性疼痛病人探索更為標準的治療方式。

方 法

1.一般資料

納入2016年1月至2017年1月在勝利油田中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的三叉神經(jīng)痛病人82例。本次研究采用隨機、雙盲對照的方法，總觀察時間3個月。將所有病人按01～82的序號進行隨機排序；采用兩級盲法，第一級為序號對應的處理組代號，第二級為代號對應的處理組，包括：12.5U組、25U組、50U組、75U組（根據(jù)注射劑量分組）。所有的盲法資料保密管理，如出現(xiàn)了任何情況的泄露影響了研究的客觀性，則該研究宣告失敗。統(tǒng)計分析完成后再進行二級揭盲。所有病人均對研究知情同意，符合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會要求。

納入標準：病人年齡為18～80歲；符合三叉神經(jīng)痛的診斷標準，診斷參照國際頭面痛協(xié)會制定的標準：（1）陣發(fā)性發(fā)作的面部疼痛，持續(xù)數(shù)秒。（1）疼痛至少包含以下4種標準：①疼痛只限于三叉神經(jīng)的一支或多支分布區(qū)；②疼痛為突然的、強烈的、尖銳的、皮膚表面的刺痛或燒灼痛；③疼痛程度嚴重；④刺激激痛點可誘發(fā)疼痛；⑤具有痙攣發(fā)作間歇期。（3）無神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。（4）每次發(fā)作形式刻板。（5）排除其他引起面部疼痛的疾患。對于疑為繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛病人，應進行詳細的體格檢查，必要時行頭顱平片、CT及/或MRI檢查。

排除標準：近期有發(fā)熱或急性傳染病病史者；過敏體質(zhì)者；妊娠期或哺乳期的婦女；凝血功能障礙者；伴嚴重心、肝、腎等重要臟器功能異常者；正在應用氨基糖苷類抗生素或其他影響神經(jīng)一肌肉傳導速度藥物者；癲癇病人；有重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征、運動神經(jīng)元病病史者；注射部位皮膚損傷或感染；患急性或難以控制的其他疾病者。

2.方法

（1）藥物與試劑

注射用A型肉毒毒素凍干粉 (規(guī)格：100 U／瓶)為衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所產(chǎn)品，置于-20～-5℃冰箱保存，使用時以0.9%氯化鈉溶液進行配制，配制后盡量在1 h內(nèi)、最多不超過4 h注射完畢。人環(huán)氧合酶-2（COX-2）酶聯(lián)免疫吸附（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒、人白介素-6（IL-6）Elisa試劑盒均為上海生工提供。

（2）注射方法

將BTX-A用0.9%氯化鈉溶液稀釋至所需濃度，總劑量分別為12.5 U、25 U、50 U、75 U。病人坐位或臥位，以1 m1皮試注射器、4.5號針頭于疼痛區(qū)域明顯的部位進行網(wǎng)格狀皮下多點注射，進針深度0.1 cm，注射間隔為15 mm。

（3）炎性細胞因子檢測

于BTX-A注射前及1個月后采集病人靜脈血2 m1，肝素抗凝，離心分離出血清后-70℃超低溫保存。使用ELISA測定血清TNF-α及IL-6指標的表達。

3.觀察指標

主要評價指標為疼痛程度，次要指標為生活質(zhì)量及服用鎮(zhèn)痛藥（允許病人繼續(xù)服用之前的鎮(zhèn)痛藥物）的情況及藥物的不良反應。并觀察病人炎性因子表達及關系。

ID Pain病人自評量表[6]：-1～0分：基本排除神經(jīng)病理性疼痛；1分：不完全排除神經(jīng)病理性疼痛；2～3分：考慮患有神經(jīng)病理性疼痛；4～5分：高度考慮患有神經(jīng)病理性疼痛。分數(shù)越高，患有神經(jīng)病理性疼痛的可能性越大。

視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)[7]以數(shù)字0～10代表疼痛程度，以等分為10段的直線進行體現(xiàn)，通過病人描述過去24 h內(nèi)最嚴重的疼痛程度。0分：無疼痛；1～3分：輕度疼痛（不影響睡眠）；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛（不能入睡或睡眠中痛醒）；10分：劇痛。

生活質(zhì)量采用世界衛(wèi)生組織設計的生活質(zhì)量問卷(WHO QOl-8)[8]，內(nèi)容包括：①您覺得您的生活質(zhì)量如何？②您對您的健康程度滿意嗎？③您對您日常生活的能力滿意嗎？④您對自己滿意嗎？⑤您感覺與別人相處怎么樣？⑥您對您的居住條件滿意嗎？⑦您日常生活中有充沛的精力嗎？⑧您有足夠的金錢來支付需要嗎？評分 ＜ 8分代表很差；8～16分代表較差；17～24代表一般；25～32代表較好；33～40代表很好。

安全性觀察：分別于注射后記錄不良反應發(fā)生率及持續(xù)時間，包括過敏或全身性中毒反應，以及口角歪斜、上瞼下垂、閉目無力和溢淚等。分別于當日、1周、2周、4周以門診或電話隨訪形式評定疼痛程度、生活質(zhì)量、服用鎮(zhèn)痛藥的情況及用藥后所有的不良反應。

4.統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)計算與分析。組間計量資料符合正態(tài)分布的，采用單因素方差分析，以均數(shù)±標準差(±SD)表示；不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)分析，以中位數(shù)表示。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比 (%) 或率 ( %) 表示進行卡方檢驗，相關性分析采用Pearson相關性分析。統(tǒng)計推斷的檢驗水準均為α = 0.05。

結(jié) 果

1.病人基線資料

本次研究中82例病人均順利完成治療及回訪，無一退出。四組的年齡、病程、VAS評分經(jīng)方差分析無統(tǒng)計學差異（P＞ 0.05）；四組的性別經(jīng)卡方檢驗無統(tǒng)計學差異（P＞ 0.05，見表1）。所有病人均為單側(cè)單支，有11例病人除口服藥物治療外曾行手術治療。

2.病人疼痛評分變化情況

與基線VAS評分相比，四組的VAS均有較明顯的下降，四組病人VAS評分在各時間點經(jīng)方差分析具有顯著差異（P＜ 0.05，見表2）。與12.5U組VAS評分比較，在1周、2周、4周時間點25U組、50U組、75U組VAS評分均明顯降低（P＜ 0.05）制作VAS評分變化折線圖，至4周觀察期終點可以發(fā)現(xiàn)25U組、50U組、75U組VAS評分變化趨勢基本一致，均優(yōu)于12.5U組（見圖1）。

3.病人炎性因子變化情況

既往研究[9,10]顯示TNF-α及IL-6在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮顯著作用，但研究多集中于脊髓，與三叉神經(jīng)痛的研究較少，本研究對四組病人各時間點的TNF-α及IL-6進行檢測，發(fā)現(xiàn)各組治療4周后TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前，25U、50U、75U組差異更大。并與同時間的VAS評分進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6均與VAS評分顯著正相關，可以推測TNF-α及IL-6水平變化與BTX-A的應用相關（見圖2、3、表3）。

表1 各組病人基線資料比較Table 1 Baseline data comparison of each group

表2 四組病人VAS評分情況Table 2 VAS of each group

4.各組病人生活質(zhì)量及不良反應情況

如圖3所示，四組病人經(jīng)治療后的生活質(zhì)量WHO QOl-8量表評分均較治療前顯著提高，25U組、50U組、75U組病人評分基本一致，均優(yōu)于12.5U組（見圖4）。

整個研究過程各組均未出現(xiàn)全身不良反應，僅觀察到輕微不良反應。共4例病人出現(xiàn)面部注射部位短暫性的肌肉松弛， 25U組1例，50U組2例，75U組1例，癥狀均在1個月內(nèi)消失；5例病人出現(xiàn)面部注射部位腫脹病人12.5U組1例，50U組2例，75U組2例，癥狀均在1周內(nèi)消失。各組不良反應發(fā)生率無顯著性差異（P＞ 0.05）。

討 論

圖1 各組病人VAS評分變化情況Fig.1 VAS changed of each group

圖2 治療前各組炎性因子水平Fig.2 In flammatory factors of each groups before treatment

圖3 治療后1個月各組炎性因子水平Fig.3 In flammatory factors of each group at 1 month after treatment

表3 炎性因子與VAS評分相關性分析Table 3 Correlation analysis between inflammatory factors and VAS

圖4 各組病人生活質(zhì)量評分Fig4.Life quality score of each group*P ＜ 0.05，與治療前相比，compared with scores before treatment；#P ＜ 0.05，與12.5U組相比，compared with 12.5U group.

肉毒毒素 (Botulinum toxin, BTX) 是由革蘭陽性厭氧肉毒桿菌產(chǎn)生的一種細菌外毒素，依其毒性和抗原性分為A、B、C1、C2、D、E、F和G型等8種不同的毒素。1987年Brin MF[11]首次報道應用BTX-A治療肌張力障礙，74% 病人的疼痛得到顯著改善，隨后BTX-A治療疼痛的作用逐漸被重視。我們在先前的研究中也發(fā)現(xiàn)BTX-A能有效減輕慢性每日頭痛病人的頭痛程度和頭痛發(fā)作天數(shù)，改善病人生活質(zhì)量；并在使用不同劑量的肉毒毒素治療偏頭痛的研究中發(fā)現(xiàn)BTX-A能減輕偏頭痛病人疼痛程度及發(fā)作時間，且不同劑量治療效果有差異[12～14]。本次研究中觀察了四種劑量BTX-A治療三叉神經(jīng)痛的效果，可以發(fā)現(xiàn)12.5U組的鎮(zhèn)痛效果并不理想，而25U、50U、75U的鎮(zhèn)痛效果及生活質(zhì)量改善均較為滿意，且該三種劑量之間的不良反應發(fā)生率并無明顯差異，基于合理用藥及經(jīng)濟學的考慮，25U的劑量完全可以達到治療的目的，可以作為臨床治療神經(jīng)病理性疼痛的參考。由研究結(jié)果也可以看出BTX-A的治療效果在3個月時的疼痛控制效果依舊良好。在疼痛減輕的同時，我們檢測到的炎性因子下降，可能保障了療效的持續(xù)性。所有病人經(jīng)治療后并未出現(xiàn)嚴重的不良反應，且并沒有因為劑量的增加出現(xiàn)更多的不良反應，因此BTX-A治療三叉神經(jīng)痛是安全有效的。

雖然BTX‐A治療神經(jīng)病理性疼痛已在臨床上廣泛應用，但其鎮(zhèn)痛作用機制尚不明確。因此許多學者開始著手肉毒毒素治療神經(jīng)病理性疼痛的機制研究，以期為神經(jīng)病理性疼痛病人探索新的治療途徑。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制中提出外周神經(jīng)損傷后背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)神經(jīng)元中電壓門控鈉離子通道的異常表達對病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展有重要意義。鈉離子通道亞型1.8（Nav 1.8）分布在與感受傷害性刺激相關的中小神經(jīng)元上，在神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛的形成中具有重要作用[15,16]。再者，在神經(jīng)病理性疼痛中可能存在著和炎性痛相似的機制，即可能通過減少神經(jīng)遞質(zhì)（P物質(zhì)、降鈣素基因相關肽、谷氨酸等）的釋放，直接減少外周敏化，繼而間接地減少中樞致敏[17]。本次研究檢測了炎性因子TNF-α、IL-6的變化情況，發(fā)現(xiàn)該兩類因子在治療后明顯下降，與病人的療效顯著相關，推測BTX-A的作用機制可能與下調(diào)炎性因子水平達到鎮(zhèn)痛的機制有關。還有不少學者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)通過皮下給予BTX-A能改善神經(jīng)痛病人的痛敏[18]，也有學者報道通過交感神經(jīng)阻滯能改善病人的痛敏現(xiàn)象[19]，但其具體機制有待進一步研究。本次研究雖獲得較顯著結(jié)果，但仍有待進一步進行大樣本量的研究。且本次研究中納入病例年齡跨度較大，疼痛、用藥劑量設定是否與年齡等其他因素有關，均需進一步的研究考證。因此，BTX-A治療三叉神經(jīng)痛的有效劑量及作用機制有待更多的研究加以闡明。

參 考 文 獻

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