早期胃癌篩查進展

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科　上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO) 2012年資料，全球男性胃癌發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤第4位，女性居第6位。我國國家癌癥登記中心(NCCR)資料顯示，2015年胃癌發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌，居所有惡性腫瘤第2位；新發(fā)病例679 100例, 死亡498 000例，男性發(fā)病率高于女性(約2.5∶1)[1]。因此，降低我國胃癌發(fā)病率和死亡率是亟待解決的重大公共健康問題。

除了針對胃癌病因，如幽門螺桿菌(Hp)感染、高鹽飲食、吸煙等采取預(yù)防措施外，胃癌篩查已被證實是有效降低胃癌死亡率的重要手段?，F(xiàn)就早期胃癌篩查方法、流程等相關(guān)研究進展作一探討。

一、胃癌的一些特點決定了篩查可發(fā)現(xiàn)早期胃癌，降低死亡率

1. 早期胃癌與進展期胃癌的預(yù)后大不相同：盡管數(shù)十年來胃癌的治療有了很大進展，但決定胃癌預(yù)后最重要的因素仍然是病期的早晚。早期胃癌內(nèi)鏡下或手術(shù)切除后的10年生存率可達90%，而進展期胃癌的5年生存率<30%。我國診斷的胃癌中，早期胃癌<10%[2]。日本和韓國的研究充分顯示，提高胃癌檢出病例中早期胃癌的比例可降低胃癌 死亡率[3-4]。目前常用年胃癌死亡/發(fā)病比值(mortality/incidence ratio)作為胃癌預(yù)后的綜合指標?；赪HO 2012年資料，這一指標在我國、日本和韓國分別為0.79、0.41和0.31[4]。

2. 臨床上難以發(fā)現(xiàn)早期胃癌：多數(shù)早期胃癌患者無癥狀，因此他們不會去醫(yī)院就診。即使部分患者有癥狀，由于癥狀缺乏特異性(即與其他胃病癥狀相似)，也易被忽略。因此等到患者就醫(yī)時，多數(shù)已是進展期胃癌，故只有對無癥狀者進行篩查才能有效提高早期胃癌檢出率。

3. 胃癌發(fā)生的危險因素和發(fā)生過程已基本清楚：Hp感染是腸型胃癌(占胃癌絕大多數(shù))發(fā)生的必要(necessary)條件，但不是充分(not sufficient)條件[5]。胃癌的發(fā)生是Hp感染、環(huán)境因素(高鹽飲食、吸煙等)和遺傳因素共同作用的結(jié)果；環(huán)境因素的作用次于Hp感染。腸型胃癌的發(fā)生歷經(jīng)從慢性非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、異型增生至胃癌的演變過程[6]。這一過程需要數(shù)十年時間，因此胃癌發(fā)病率在40歲以后逐漸升高，年齡越大，風險越高[1]。通過篩查發(fā)現(xiàn)存在癌前病變者并進行隨訪，也有助于發(fā)現(xiàn)早期胃癌。胃癌發(fā)病率男性高于女性。這些特點是設(shè)計早期胃癌篩查方案時應(yīng)考慮的重要參數(shù)。

二、胃癌的篩查手段

胃癌的篩查手段主要有X線鋇劑檢查、內(nèi)鏡檢查和血清學(xué)篩查[3]。

1. X線鋇劑檢查：是最早用于胃癌篩查的方法。鑒于X線鋇劑檢查的準確性低，多數(shù)陽性結(jié)果需內(nèi)鏡檢查證實，因此目前已較少用于胃癌篩查。

2. 內(nèi)鏡檢查：內(nèi)鏡檢查可在直視下觀察，可取胃黏膜活檢行組織病理學(xué)檢查，因此診斷胃癌的準確性高[4]。色素內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等特殊內(nèi)鏡精查技術(shù)的應(yīng)用，可進一步提高診斷準確性。但內(nèi)鏡檢查具有侵入性，內(nèi)鏡精查尚未普及，費用較高。

3. 血清學(xué)篩查

①血清學(xué)篩查指標：目前用于胃癌血清學(xué)篩查的指標包括Hp抗體(HpAb)、胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PG Ⅱ和胃泌素-17(G-17)[7-11]。

HpAb：Hp感染是胃癌發(fā)生最主要的危險因素，根除Hp可降低胃癌發(fā)生風險，尤其是在胃黏膜尚未發(fā)生萎縮、腸化生前根除可取得更好的效果。Hp只能在胃型上皮定植，胃黏膜嚴重腸化生時，Hp不能在胃內(nèi)定植，感染自動消失，經(jīng)過較長一段時間后，血清HpAb會轉(zhuǎn)成陰性[7]。

PGⅠ和PGⅡ：PGⅠ主要由胃體(底)腺的主細胞產(chǎn)生，而PGⅡ主要由全胃頸黏液細胞和十二指腸Brunner腺產(chǎn)生，這些腺體產(chǎn)生的PG約1%進入血液。因此當胃體黏膜萎縮(包括腸化生)時，主細胞數(shù)量減少，產(chǎn)生的PGⅠ減少，導(dǎo)致血清PGⅠ水平下降；而PGⅡ幾乎不受胃體黏膜萎縮影響，血清 PGⅡ 水平稍下降或不變；血清PGⅠ水平下降，而PGⅡ水平稍下降或不變，導(dǎo)致PGⅠ/Ⅱ比值下降[7-9]。目前通常將血清PGⅠ≤70 ng/mL和 PGⅠ/Ⅱ≤3定義為PG陽性。

G-17：由胃竇部G細胞產(chǎn)生，受胃竇部G細胞數(shù)量和胃酸水平影響。胃酸分泌減少時，G細胞分泌G-17增加，反之則減少。胃竇黏膜萎縮時，G細胞數(shù)量減少，G-17水平降低。單純胃體黏膜萎縮時，胃酸分泌減少，G-17分泌增加；但胃竇黏膜萎縮(包括單純胃竇萎縮和全胃萎縮)時，G細胞數(shù)量減少，G-17分泌減少[9-11]。因此，血清G-17水平增加反映胃體萎縮，與PG陽性的意義相似；而其水平降低則可反映胃竇萎縮。

②血清學(xué)篩查指標組合

GastroPanel試劑盒：可檢測PGⅠ、PGⅡ、G-17和HpAb。PGⅠ、PGⅡ檢測反映胃體黏膜萎縮，而G-17檢測不僅可反映胃體萎縮(G-17水平升高)，也可反映胃竇萎縮(G-17水平降低)。但前者直接反映胃體主細胞數(shù)量，后者則是反映胃酸分泌水平，間接反映胃體壁細胞數(shù)量。因此前者異常與胃體黏膜萎縮的相關(guān)程度高于后者。Meta分析結(jié)果顯示，單純PGⅠ、PGⅡ異常預(yù)測胃黏膜萎縮的敏感性和特異性分別為69%和88%[12]，單純G-17異常為48%和77%[13]，兩者異常相結(jié)合則為74.7%和95.6%[10]。兩項指標結(jié)合敏感性、特異性提高的原因為其異?？煞从澄父]、胃體或全胃萎縮，因此被稱為“血清學(xué)活檢”(serological biopsy)[11,14]。

ABC試劑盒：可檢測PGⅠ、PGⅡ和HpAb，不含G-17檢測，可預(yù)測胃體黏膜萎縮，不能預(yù)測胃竇黏膜萎縮。

檢測結(jié)果的意義：與X線鋇劑檢查和內(nèi)鏡檢查能觀察到胃癌病灶不同，血清學(xué)篩查并不能診斷胃癌，而主要是篩查存在胃癌發(fā)生高危因素(胃黏膜萎縮、Hp感染)的個體。鑒于絕大多數(shù)胃癌發(fā)生于或?qū)l(fā)生于具有這些危險因素的個體中，因此在血清學(xué)篩查陽性者中更易發(fā)現(xiàn)胃癌。基于血清PGⅠ、PGⅡ和HpAb檢測結(jié)果，可進行胃癌發(fā)生風險分層，稱為ABC法(表1)[7]。

表1　ABC法胃癌發(fā)生風險分層

三、胃癌的篩查對象

胃癌篩查可以分為有組織的篩查(organized screening)和機會性篩查(opportunistic screening)。前者指有組織地在胃癌高發(fā)區(qū)進行大規(guī)模人群篩查，主要以年齡界定篩查對象(一般>40歲)；后者指按相關(guān)要求對高危個體進行篩查。

上文已闡述了與胃癌發(fā)生相關(guān)的危險因素，基于這些危險因素，可建立相關(guān)模型進行風險預(yù)測，這對確立機會性篩查對象和隨訪頻度具有重要意義。

日本公共衛(wèi)生中心在1993—2009年間隨訪了19 028例對象，在270 854人·年(平均14.2年)中發(fā)現(xiàn)412例胃癌，基于此資料建立胃癌發(fā)生風險預(yù)測模型[15]。這一模型基于年齡、生活習(xí)慣(吸煙、高鹽)、胃癌家族史和ABC法分組資料進行計分(表2)，10年胃癌發(fā)生風險概率從最低≤0.4%至最高13.4%(表3)。我國也有相關(guān)模型報道[16]，但這一模型的指標權(quán)重設(shè)置等問題值得商榷。例如：①日本的模型中Hp感染賦予的權(quán)重占總分的1/3 (8/24)，而我國的模型中Hp感染賦予的權(quán)重僅占總分的1/23。鑒于Hp感染是腸型胃癌發(fā)生的必要條件，日本模型中Hp感染賦予的權(quán)重比我國模型合理。②基于我國模型，49歲女性Hp感染伴嚴重胃體萎縮(PG指標異常、G-17異常)的計分為9分(低度風險)，而70歲男性其他風險指標均陰性者計分為14分(中度風險)。而日本類似模型中前者計分至少為12分(中度風險)，后者計分為10分(低度風險)。事實上，前者(有Hp感染、胃黏膜重度萎縮)胃癌發(fā)生風險肯定大于后者(高齡、健康胃)。③未利用血清G-17水平降低可預(yù)測胃竇萎縮這一優(yōu)勢。④將HpAb陰性計為0分不妥，因為這一情況也可出現(xiàn)在胃黏膜嚴重萎縮、廣泛腸化生患者中。

四、胃癌篩查流程的優(yōu)化

1. 胃癌篩查流程的演變：日本是全球最早開展胃癌篩查的國家，始于20世紀60年代，早年主要依賴X線鋇劑檢查篩查胃癌。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的推廣和應(yīng)用，內(nèi)鏡檢查逐步替代X線鋇劑檢查成為胃癌篩查的主要手段。血清學(xué)篩查始于20世紀90年代，鑒于這一方法可篩查出胃黏膜萎縮和Hp感染者，而且這些個體的胃癌發(fā)生風險增加，因此這一方法已被逐步納入胃癌篩查流程中。

2. 胃癌篩查流程的評估：胃癌篩查流程評估的核心是成本-效益(cost-effectiveness)。內(nèi)鏡檢查是胃癌篩查中最可靠的方法，但內(nèi)鏡檢查具有侵入性，費用一般比其他篩查方法高。血清學(xué)篩查屬非侵入性檢查，費用一般比內(nèi)鏡檢查低。但血清學(xué)篩查的準確性不如內(nèi)鏡檢查，部分結(jié)果需內(nèi)鏡檢查證實。目前有3種篩查策略。

表2　10年胃癌發(fā)生風險評估簡化計分表(日本)

表3　風險評估計分與10年胃癌發(fā)生概率(日本)

①X線鋇劑初篩+胃鏡檢查證實：日本少部分胃癌篩查還在采用這一策略。X線鋇劑檢查準確性低，易漏檢早期胃癌[3]。

②直接胃鏡檢查：這是目前最常用的篩查方法。韓國胃癌篩查主要采取這一策略，相關(guān)研究[4]結(jié)果顯示，內(nèi)鏡篩查可降低胃癌死亡率，而X線鋇劑篩查則不能。

③血清學(xué)方法初篩+胃鏡檢查證實：血清學(xué)方法具有簡單、非侵入性等優(yōu)點，其有效性已在我國較大規(guī)模研究中得到驗證[11]。但血清學(xué)檢查的臨界值受到若干因素影響[17]，ABC法中分層為C、D組者(提示存在萎縮性胃炎)需胃鏡檢查證實，分層為B組者也應(yīng)考慮胃鏡檢查[3,8]，因此如篩查人群中萎縮性胃炎患病率高，則這一策略與直接胃鏡檢查相比會缺乏優(yōu)勢[18]。Hp根除治療后的患者采用ABC法篩查會影響分層準確性[3]。此外需注意的是，賁門癌和彌漫型胃癌患者并不伴有顯著胃黏膜萎縮，因此采用ABC法篩查會發(fā)生漏檢。

五、重視Hp的檢測和治療

胃癌篩查提高早期胃癌檢出率可降低死亡率，但不能降低其發(fā)病率。Hp感染是胃癌的主要病因，根除Hp可降低胃癌發(fā)病率。早期胃癌篩查與檢測/根除Hp策略相結(jié)合能更有效地提高胃癌防治水平[19]。胃癌篩查流程中包含胃鏡檢查，這為Hp檢測提供了便利；血清學(xué)篩查指標中亦包含HpAb。因此，早期胃癌篩查為Hp感染的檢測和治療提供了很好的平臺，我們應(yīng)充分利用這一平臺，開展胃癌的一級預(yù)防(根除Hp)和二級預(yù)防(篩查、高危人群隨訪)。在早期胃癌篩查中，我們的眼睛不應(yīng)只盯住胃癌，而忽略了Hp感染的檢測和處理。

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