多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌的臨床觀察

郭廣成，段 馨，張連平，李 林

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院乳腺外二科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在近年來上升趨勢明顯。預計到2021年，中國乳腺癌患者將高達250萬[1]。蒽環(huán)類和紫杉類藥物作為治療乳腺癌的一線藥物，在臨床上應用廣泛。雖然近些年乳腺癌在診療技術上不斷提高，治愈率不斷上升，但乳腺癌術后復發(fā)轉移的患者并不少見。包含有蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物的化療方案是目前公認的治療晚期乳腺癌的優(yōu)選方案，臨床上常見既往使用過蒽環(huán)類藥物后無效或復發(fā)轉移性乳腺癌。本研究選取蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌患者38例,觀察多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療對蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌的臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1一般資料納入標準為：1)患者既往均接受過包含有蒽環(huán)類藥物方案化療；2)在治療后出現(xiàn)復發(fā)或轉移，且目標病灶可測量；3)預計生存時間3個月以上[2]。按照該標準，選取2014年9月至2017年2月我院收治的蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌患者38 例，均為女性，年齡 32 ～63(47.2±8.3)歲，均經(jīng)術后病理確診。浸潤性癌非特殊類型35例，髓樣癌2例，鱗癌1例。經(jīng)X線、CT、彩超、ECT等檢查均有可測量病灶。胸壁復發(fā)5例，肝轉移18例，肺轉移10例，骨轉移22例，腋窩淋巴結轉移4例，鎖骨上淋巴結轉移3例。本組38例患者均完成含蒽環(huán)類藥物的多周期化療，其中7例曾使用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物方案。

1.2治療方法38例蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌患者均采用多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療。多西他賽(商品名：晨煥，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司)75 mg·m-2，靜滴，第1天；卡培他濱(商品名：希羅達，上海羅氏制藥有限公司)2 500 mg·m-2·d-1，早晚各1次，飯后30 min內(nèi)口服，連續(xù)服用2周，休息1周，3周為1周期。2周期后評價療效, 有效者化療4周期以上。患者化療期間均給予止吐、營養(yǎng)支持、增強免疫力等對癥治療，對于合并嚴重骨髓抑制患者給予粒細胞集落刺激因子治療，對于骨轉移患者給予唑來膦酸鈉治療。

1.3療效判定參考WHO關于實體腫瘤療效判定標準[3]評價患者的近期療效，完全緩解(CR)：全部病灶消失且維持4周以上；部分緩解(PR)：患者腫瘤縮小50%以上，維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：患者腫瘤體積縮小不足50%，或增加不足25%；進展(PD)：患者腫瘤體積增大超過25%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。主要觀察指標為總有效率及不良反應。以CR+PR計算總有效率。不良反應主要參考WHO中不良反應分度標準判定，分為0～Ⅳ度[4]。

2 結果

2.1臨床療效全組38例患者共完成189周期治療，均可評價療效，其中CR 2例(5.3%)、PR 20例(52.6%)、SD 7例(18.4%)、PD 9例(23.7%) , 總有效率為57.9%。

2.2不良反應主要不良反應為粒細胞減少、手足綜合征、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、口腔炎等。其中粒細胞減少、手足綜合征、惡心嘔吐等發(fā)生率較高，但多為Ⅰ、Ⅱ度，給予對癥處理后恢復或好轉。見表1。

表1 主要不良反應 n(%)

3 討論

復發(fā)和轉移性乳腺癌是不可治愈的疾病,中位生存時間約2～3 a。除少數(shù)患者可以給予局部手術或放療外，多數(shù)患者都需要全身治療，主要包括化療、內(nèi)分泌和靶向藥物治療。其中，化療在全身治療中起著重要作用。治療的主要目的是控制疾病，緩解癥狀，提高患者的生活質量，盡量延長其生存期。

蒽環(huán)類及紫衫類藥物是乳腺癌化療最常用藥物，臨床有效率較高。但是隨著蒽環(huán)類化療藥物在臨床上的廣泛應用，對蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌患者逐漸增多。 研究[5]發(fā)現(xiàn)，對蒽環(huán)類耐藥的轉移性乳腺癌患者，對紫杉醇、卡培他濱、吉西他濱等藥物治療仍有效。相比單藥化療方案，多種藥物聯(lián)合化療通常會觀察到更好的客觀緩解率和疾病無進展時間，因此，需要使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者應優(yōu)先選擇聯(lián)合化療。多西他賽是一種半合成紫杉類抗腫瘤藥物，通過與游離的微管蛋白相結合，加強微管蛋白聚合，并抑制其解聚而發(fā)揮抗腫瘤作用。多西他賽還可使胸苷磷酸化酶上調，從而與卡培他濱產(chǎn)生協(xié)同作用[6]。

高茜[7]報道多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線治療復發(fā)轉移性乳腺癌療效顯著，總有效率為87.6%，主要不良反應為納差、嘔吐、手足綜合征、腹瀉、脫發(fā)、口腔黏膜炎等，以Ⅰ、Ⅱ度多見，患者不良反應可耐受。楊海鶴[8]報道多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療轉移性乳腺癌的總有效率為60.0%(24/40)。不良反應主要為骨髓抑制、手足綜合征、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹瀉、四肢酸痛、周圍性水腫等,大部分為Ⅰ、Ⅱ度。患者不良反應較輕且能耐受。本研究結果顯示，多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌療效顯著，其中CR 2例(5.3%)、PR 20例(52.6%)、SD 7例(18.4%)、PD 9例(23.7%) , 總有效率為57.9%。主要不良反應為粒細胞減少、手足綜合征、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、口腔炎等。不良反應中粒細胞減少、手足綜合征、惡心嘔吐等發(fā)生率較高，但多為Ⅰ、Ⅱ度，給予對癥處理后恢復或好轉。

手足綜合征是一類因使用相關化療藥物所引發(fā)的不良反應。其臨床表現(xiàn)多為感覺異?；蜻t鈍，有麻刺感或疼痛，皮膚紅斑，嚴重時可出現(xiàn)脫屑、潰瘍等皮損，故又稱為掌趾感覺喪失性紅斑綜合征。臨床上常以使用卡培他濱、環(huán)磷酰胺、長春瑞濱等化療藥物后多見，其中又以卡培他濱最具代表性。本研究中患者手足綜合征的發(fā)生率較高，為55.3%，多為Ⅰ、Ⅱ度，給予對癥處理后好轉。在治療期間盡量鼓勵患者多穿寬松的鞋襪、手套，避免手足部位的頻繁摩擦和過度受壓；注意受累皮膚進保濕，避免陽光下直接曝曬[9]。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合卡培他濱對蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌有較好的近期療效,不良反應較輕，患者多可耐受，值得在臨床推廣。

參考文獻：

[1] FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI JJ, et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol,2014,15(7):e279-e289.

[2] 潘輝林，黃巖，宋慧勝，等. 多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療復發(fā)轉移性乳腺癌臨床觀察[J]. 實用癌癥雜志，2013，8(10)：223-224.

[3] 張艷琦，張麗娜，顧林．22例乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌臨床病理特征及預后分析[J]．中華腫瘤雜志，2015，37(4)：293-296．

[4] 瞿廣橋，劉景麗，邱越．周劑量多西紫杉醇聯(lián)合吡喃阿霉素治療初治晚期乳腺癌的近期療效[J]．廣東醫(yī)學，2012,33(4):3805-3806.

[5] MAVROUDIS D, PAPAKOTOULAS P, ARDAVANIS A,et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing docetaxel plus epirubicin versus docetaxel plus capecitabine as first-line treatment in women with advanced breast cancer[J].Ann Oncol,2010,21(1):48-54.

[6] VERMA S, ILERSICH AL. Population-based pharmacoeconomic model for adopting capecitabine/docetaxel combination treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer[J].Oncologist,2003,8(3):232-240.

[7] 高茜.多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線治療復發(fā)轉移乳腺癌的臨床研究[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(15):3-4.

[8] 楊海鶴.多西他賽聯(lián)合希羅達治療轉移性乳腺癌的臨床效果分析[J].中國醫(yī)藥指南,2017,15(7):23.

[9] 童竹月,王彬彬.手足綜合征的最新研究進展[J].浙江臨床醫(yī)學,2017,19 (3) :581-583.