大劑量甲氨蝶呤治療小兒ALL的血藥濃度與不良反應(yīng)觀察

王朝榮

（河南省鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科　鄭州　450007）

急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是一種淋巴細(xì)胞T系或B系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病，發(fā)病后將對(duì)正常造血功能產(chǎn)生抑制，并可侵及骨髓外細(xì)胞，威脅患者生命安全[1]。為明確HD-MTX治療小兒ALL的血藥濃度與不良反應(yīng)，現(xiàn)選取我院收治的36例患兒作為研究對(duì)象進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年8月～2017年8月我院收治的80例ALL患兒作為研究對(duì)象，男女比例44∶36，年齡 6個(gè)月 ～9歲，平均年齡（6.13±2.34）歲；體質(zhì)量 10～30 kg，平均體質(zhì)量（20.12±3.41）kg；B細(xì)胞系 ALL（B-ALL）45例，T細(xì)胞系 ALL（T-ALL）35例。所有患兒均經(jīng)骨髓檢查診斷確診為緩解期的ALL患兒，排除極度不配合治療的患兒。

1.2治療方法所有患兒均按5 g/m2的劑量給予HD-MTX治療，具體方法：給予總量1/6的MTX（≤500 mg次）作突擊量，于0.5 h內(nèi)快速靜滴，剩余的劑量在23.5 h內(nèi)維持勻速滴入；在突擊量滴入0.5～2 h后，給予1次三聯(lián)鞘注（5 mg地塞米松＋35 mg阿糖胞苷＋12.5 mg甲氨蝶呤）。開始滴入MTX 36 h后，采用四氫葉酸鈣（CF）進(jìn)行解救，維持15 mg/（m2·次）的劑量，每6小時(shí)靜脈注射給藥1次，根據(jù)血藥濃度追加CF解救劑量與次數(shù)。給予藥物治療1～3 d，均行堿化尿液[劑量分別為130、100和80 ml/（m2·d）]與水化[劑量分別為3、2.5和2 L/（m2·d）]治療，并同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性保護(hù)心臟和肝臟功能的治療。

1.3觀察指標(biāo) （1）采用酶放大免疫法（EMIT）測(cè)定不同給藥時(shí)間的血藥濃度并進(jìn)行比較：在靜滴MTX后24 h始，每24小時(shí)抽取患兒靜脈血2ml，離心取血漿，采用Viva-E全自動(dòng)藥物濃度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)測(cè)定MTX血漿濃度；（2）比較B-ALL與T-ALL患兒的CF解救次數(shù)；（3）觀察B-ALL與T-ALL患兒給藥48h時(shí)的不良反應(yīng)，包括肝功能損害、消化道反應(yīng)和黏膜炎等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同給藥時(shí)間的血藥濃度比較B-ALL與T-ALL患兒在給藥72 h時(shí)MTX濃度均較給藥48 h時(shí)低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表1。

表1　不同給藥時(shí)間的血藥濃度比較（μmol/L，

表1　不同給藥時(shí)間的血藥濃度比較（μmol/L，

注：與給藥48 h組相比較，*P＜0.05。

給藥時(shí)間　B-ALL　T-ALL 48 h 72 h t P 6.39±1.81 2.48±0.76*17.814 9＜0.05 2.15±1.14 1.09±0.64*7.251 9＜0.05

2.2B-ALL與T-ALL患兒CF解救次數(shù)比較B-ALL患兒的CF解救次數(shù)為（8.21±5.08）次，低于T-ALL患兒的（11.02±5.73）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t=2.320 5，P＜0.05。

2.3B-ALL與T-ALL患兒給藥48 h時(shí)不良反應(yīng)比較T-ALL患兒肝功能損害、消化道反應(yīng)及黏膜炎的發(fā)生率較B-ALL患兒高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表 2。

表2　B-ALL與T-ALL患兒給藥48 h時(shí)不良反應(yīng)比較[例（%）]

3　討論

本研究中，B-ALL與T-ALL患兒在給藥72 h時(shí)MTX濃度均較給藥48 h時(shí)低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；B-ALL患兒的 CF解救次數(shù)為（8.21±5.08）次，低于 T-ALL 患兒的（11.02±5.73）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t=2.320 5，P＜0.05；給藥48 h時(shí)，T-ALL患兒肝功能損害、消化道反應(yīng)及黏膜炎的發(fā)生率較B-ALL患兒高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。該結(jié)果與于春梅[2]的研究結(jié)果相似，表明ALL患兒在HD-MTX給藥48 h時(shí)血藥濃度較高，患兒不良反應(yīng)的發(fā)生率亦較高。

MTX的作用機(jī)制主要為經(jīng)抗葉酸代謝，引起DNA合成障礙，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響，發(fā)揮抗腫瘤作用。HD-MTX治療ALL無靶向性，作用于患兒機(jī)體后可對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生作用，使正常細(xì)胞分裂速度加快，且大劑量給藥對(duì)骨髓和黏膜等器官也有損害[3]。因此，臨床上需加強(qiáng)對(duì)MTX血藥濃度的監(jiān)測(cè)，根據(jù)患兒機(jī)體MTX濃度進(jìn)行不同次數(shù)和劑量的CF解救治療，從而達(dá)到減輕MTX細(xì)胞毒性作用的目的，并實(shí)現(xiàn)最佳治療，促進(jìn)患兒預(yù)后改善。臨床上監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度的方法為經(jīng)酶放大免疫法（EMIT），該法具有準(zhǔn)確性高、操作簡(jiǎn)便和耗時(shí)短等優(yōu)勢(shì)，因而被廣泛應(yīng)用[4]。由本研究結(jié)果可知，HD-MTX給藥48 h后，患兒體內(nèi)的血藥濃度較高，其肝功能損害、消化道反應(yīng)及黏膜炎等不良反應(yīng)也相應(yīng)較多；而給藥72 h后的血藥濃度較低，不良反應(yīng)發(fā)生率亦隨之降低；提示MTX血藥濃度愈高，則不良反應(yīng)愈多[5]。所以，為減輕MTX不良反應(yīng)，臨床治療期間，應(yīng)對(duì)患兒的MTX血藥濃度進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，針對(duì)血藥濃度較高的患兒應(yīng)及時(shí)進(jìn)行CF解救治療。此外，在應(yīng)用HD-MTX治療ALL患兒時(shí)，應(yīng)使患兒處于較良好的身體狀態(tài)，注意保護(hù)患兒的肝功能及皮膚黏膜，做好堿化和水化，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。本次研究受多種因素的影響，尚未對(duì)HD-MTX血藥濃度與不良反應(yīng)之間的關(guān)系做詳盡分析，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，采用大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病，主要不良反應(yīng)為肝功能損害、消化道反應(yīng)和黏膜炎，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患兒的MTX血藥濃度，及時(shí)調(diào)整CF解救劑量，以確保用藥安全，但也應(yīng)避免過度CF解救治療對(duì)療效產(chǎn)生影響。

[1]陳再生,鄭靈,陳以喬,等.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解期感染的病原菌及耐藥情況分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2017,19(2):176-181

[2]于春梅.評(píng)估大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥濃度與不良反應(yīng)[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2017,44(2):112-114

[3]白峰巖.急性淋巴細(xì)胞白血病患兒p16蛋白及DNA水平的表達(dá)及意義[J].中國(guó)婦幼保健,2015,30(20):3418-3420

[4]努爾古麗,郭熙英.兩種不同大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)[J].中國(guó)綜合臨床,2015,31(10):875-878

[5]楊聰琴,陳娟.大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病毒副反應(yīng)觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(4):140-141