代謝綜合征與慢性腎臟病蛋白尿的相關性研究

杜小紅　陳櫻花　張麗華　涂遠茂　周敏林　謝紅浪

慢性腎臟病(CKD)不僅可進展為終末期腎病，也是糖尿病、心血管疾病的重要危險因素[1]。最新數(shù)據(jù)顯示，CKD與全因死亡率有關，包括過早死亡、認知障礙、生活質(zhì)量差[2]。近年來CKD的患病率迅速上升，已成為全球公共衛(wèi)生問題[3]。在中國CKD的發(fā)生率高達10.8%[4]。

代謝綜合征(MS)是一類以中心性肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等為特征的臨床疾病。國外一項研究顯示，透析人群MS發(fā)生率高達38.2%[5]。MS在發(fā)展中國家的發(fā)生率也顯著上升，Chen等[6]的橫斷面研究指出，MS發(fā)病率高達36.4%，甚至超過了一些國外數(shù)據(jù)。除影響心血管疾病的患病率、死亡率，大量數(shù)據(jù)表明MS與腎臟損害密切相關，能增加CKD的患病風險[7-13]。但到目前為止，國內(nèi)關于CKD與MS相關性的研究較少，亦未進一步證實MS與蛋白尿關系。本文觀察了CKD患者中MS發(fā)病特征及MS各成分對蛋白尿的影響，揭示CKD與MS的關聯(lián)。

對象和方法

研究對象連續(xù)性收集2017年1月至2017年09月在南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床研究中心住院的CKD患者(2012年KDIGO指南診斷標準[14])。

排除標準(1)年齡<18歲；(2)1型糖尿病或妊娠糖尿病；(3)合并嚴重感染；(4)合并急性心、腦血管疾病；(5)合并肝硬化、肝臟衰竭、急性肝損傷；(6)伴血液及其他系統(tǒng)腫瘤；(7)明顯神經(jīng)精神癥狀患者；(8)急性腎損傷；(9)大量胸、腹水患者；(10)臨床或腎活檢診斷為糖尿病腎病的患者。

觀察指標(1)詳細收集、記錄患者的性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史；(2)隔夜禁食12h，于次晨抽血，留取尿標本，檢測的指標包括空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(SCr)、維生素D、空腹胰島素、C肽、尿蛋白；(3)清晨空腹量取患者身高、體重、患者腰圍(受試者直立，正常呼氣末于腋中線髂骨上緣與第12肋骨下緣連線的中點測量)、臀圍，計算腰臀比；(4)計算HOMA-IR指數(shù)=空腹血糖(mmol/L)×空腹血胰島素(IU/L)/22.5，腎小球濾過率的計算按照CKD-EPI公式計算[15]。

MS定義采用2009年國際標準，即同時具備下列三項及以上條件者：腹型肥胖，男性腰圍≥90 cm或女性腰圍≥80 cm(采用亞洲人標準)；TG升高(TG≥1．7 mmol/L或已調(diào)脂治療)；HDL-C降低(HDL-C男性<1.03 mmol/L或女性<1.29 mmol/L或已調(diào)脂治療)；血壓升高(SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg或已降壓治療)；血糖升高(FPG≥5．6 mmol/L或已降糖治療)。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料用平均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析檢驗蛋白尿的危險因素，將單因素P<0.2納入多因素分析，采用逐步等級劃分法確定影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結　　果

患者一般資料共納入938例患者，其中男性507例(54.1%)，女性431例(45.9%)，平均年齡為40.47±14.28(18～79)歲，其中361例(38.5%)合并MS。

兩組患者臨床基本資料比較MS組患者的年齡、SCr、BUN、UA、蛋白尿及HOMA-IR均明顯高于非MS組，而eGFR則較低(P均<0.05) ;同時，MS患者合并高血壓、糖尿病的比例高于非MS患者，其余指標兩組間無差異(表1)。

蛋白尿水平與MS的相關性根據(jù)尿蛋白水平，將患者分為組A(尿蛋白定量<0.4 g/d)，組B(尿蛋白定量0.4～3.5 g/d)和組C(尿蛋白定量≥3.5 g/d)三組，發(fā)現(xiàn)C組男性比例更高，MS比例(48.4%)明顯高于組A(21.3%)和組B(37.1%)(表2)。

影響蛋白尿(≥0.4g/d)的危險因素分析以性別、年齡、血壓、FBG、TG、HDL-C、TG/HDL-C、WC、WHR、BMI及MS因素為自變量，進行等級劃分，單因素Logistic回歸分析檢測，結果顯示：以年齡<40歲為基礎，每增長20歲，其蛋白尿發(fā)生風險分別為1.69及2.09倍；高血壓合并蛋白尿的風險是非高血壓患者的1.72倍；同時，高TG(≥1.7 mmol/L)、FBG升高(5.6～7.0 mmol/L)及WC的增加均增加蛋白尿的風險(OR 分別為2.05、2.26及1.56)。隨著TG/HDL-C的比值增加，其發(fā)生蛋白尿的風險也顯著升高。此外，與非MS患者相比，MS患者發(fā)生蛋白尿的風險增加1.57倍(表3)。

表1　MS組及非MS組的臨床資料比較

MS：代謝綜合征；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；Hb：血紅蛋白；FBG：空腹血糖；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；eGFR：估算腎小球濾過率；SCr：血清肌酐；BUN：尿素氮；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)；以上數(shù)據(jù)以總數(shù)或百分數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；*表示χ2

表2　不同尿蛋白組患者臨床基本資料比較

HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；WHR：腰臀比；eGFR：估算腎小球濾過率；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)；組A：尿蛋白定量<0.4 g/d;組B：尿蛋白定量0.4～3.5 g/d;組C：尿蛋白定量≥3.5 g/d

表3單因素Logistic回歸分析發(fā)生蛋白尿的危險因素

分類OR(95%CI)P年齡(歲) <401 40～601.69(1.11～2.58)0.015 ≥602.09(1.05～4.18)0.037男性1.08(0.74～1.58)0.705高血壓1.72(1.17～2.52)0.006FBG(mmol/L) <5.61 5.6～7.02.26(1.02～5.00)0.044 >7.0或DM1.81(0.85～3.84)0.123高TG2.05(1.38～3.07)0.000WC增加1.56(1.03～2.36)0.036BMI升高1.49(1.00～2.21)0.05TG/HDL-C比值 <11 1～21.76(1.12～2.77)0.014 >22.01(1.23～3.29)0.005WHR增加3.20(2.16～4.74)0.000MS2.57(1.63～4.05)0.000

FBG：空腹血糖；DM：糖尿?。籘G：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；WC：腰圍；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；WHR：腰臀比；MS：代謝綜合征

影響蛋白尿的危險因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)(表4)，WHR增加是中等蛋白尿(0.4～3.5 g/d)的唯一危險因素，而高齡(>60歲)、血糖輕度升高、TG/HDL-C的比值增加及高WHR是大量蛋白尿(≥3.5 g/d)的危險因素。同時，在校正年齡影響后，F(xiàn)BG升高、血脂紊亂及WHR的增加仍是大量蛋白尿的危險因素(表5)。其中，以TG/HDL-C作用最顯著(OR 2.97)，輕度升高的FBG次之(OR 2.80)，WHR影響最小(OR 2.11)。

表4　多元Logistic回歸分析蛋白尿的危險因素

FBG：空腹血糖；DM：糖尿病；TG：三酰甘油； HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；WC：腰圍；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；WHR：腰臀比

表5　校正后代謝綜合征各成分對蛋白尿的影響

FBG：空腹血糖；DM：糖尿??；TG：三酰甘油； HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；WC：腰圍；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；WHR：腰臀比

代謝組分數(shù)與大量蛋白尿關系(圖1)根據(jù)患者合并代謝成分個數(shù)，即0，1，2，3，4，5；將研究對象分為M0，M1，M2，M3，M4，M5，其對應的大量蛋白尿發(fā)生率分別為12.8%，22.1%，30.7%，38.4%，37.1%，33.3%。

圖1　不同代謝成分個數(shù)下大量蛋白尿的發(fā)生率

討　　論

MS與蛋白尿密切相關本文顯示在中國成年CKD患者合并MS的比例高達38.5%，該數(shù)值甚至超過一些國外報道的發(fā)病率[5，16]。其差異可能源于發(fā)展中國家經(jīng)濟水平的發(fā)展及生活方式的改變，糖尿病及高血壓已成為CKD的重要病因，極大提高了中國CKD人群MS的發(fā)病率。此外，由于本研究采用WC取代BMI定義MS，在一定程度上也可能提高MS診斷。

大量研究證實，MS能加重CKD的發(fā)生、發(fā)展，主要表現(xiàn)為對蛋白尿和eGFR的影響[17-19]。Chen等[6]指出，校正混雜因素影響后，MS人群CKD發(fā)生率遠超過非MS者(OR 1.99，P<0.001)。在韓國患者中，MS患者出現(xiàn)CKD風險將增至1.38倍[12]。并有研究證實了MS與CKD間具有獨立相關性[10，20]。

本研究結果顯示，與非MS組相比，MS組蛋白尿水平顯著升高；MS組發(fā)生蛋白尿(≥0.4 g/d)的風險為非MS組的2.57倍；且MS各成分對蛋白尿的作用并不一致，在校正性別、年齡后，F(xiàn)BG升高、血脂紊亂及WHR增加是導致大量蛋白尿的危險因素。而Lee等[21]認為MS各成分均與蛋白尿發(fā)生相關。該差異可能源于蛋白尿的劃分標準不同。由于本研究以(0.4～3.5 g/d)及≥3.5 g/d蛋白尿為參考，顯著高于Lee等[21]研究尿蛋白> 30 mg/d及(30～300)mg/d的標準。

與既往研究結果不同[22-24]，通過多因素Logistic回歸分析，我們未發(fā)現(xiàn)WC、BMI及血壓對蛋白尿的顯著作用。由于BMI僅表示肥胖的程度，而不能說明脂肪分布情況。且鑒于性別相關的體型差異，及個體浮腫程度等因素的干擾，利用WHR評估肥胖與蛋白尿關系，可能更有價值。與Huang等[25]結果相似，代謝成分個數(shù)與蛋白尿發(fā)生率并非呈線性關聯(lián)。因為隨著人們對血糖的強化控制，尤其是糖尿病患者，經(jīng)典型糖尿病腎病發(fā)生率逐漸減低，而尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病發(fā)生率相對升高。這除與ACEI或ARB類藥物的廣泛應用相關外，更可能是由于高血壓、高血脂誘發(fā)的大動脈粥樣硬化程度高于腎微血管病變。這種差異也存在與代謝異常與eGFR關聯(lián)中[10,26]。

MS導致蛋白尿的機制MS導致蛋白尿的作用機制尚不十分明確，推測可能與代謝異常導致的腎小球內(nèi)皮功能紊亂、血流動力學紊亂及氧化應激等機制相關。

胰島素抵抗(IR)是MS的核心特征，是影響蛋白尿的最主要因素[3]。由于腎臟各類細胞(腎小球、腎小管)均表現(xiàn)為胰島素依賴性，而足細胞作為腎濾過屏障的主要成分，與內(nèi)皮細胞及系膜細胞相比，有較高的胰島素受體表達，胰島素與受體的結合控制著與腎小球滲透性相關的足細胞收縮。且IR通過下調(diào)SNOS表達、增加內(nèi)皮素-1作用，及對細胞內(nèi)鈣、鎂代謝的調(diào)節(jié)，誘導內(nèi)皮功能障礙，增加血管通透性，最終引起蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展[27]。而肥胖作用下腎血流動力學改變[28-29]，及高糖和游離脂肪酸作用下腎內(nèi)皮細胞內(nèi)氧自由基(ROS)生成增加，是損傷腎臟結構和功能，引起蛋白尿的另一機制。

故蛋白尿作為多因素作用下的腎功能損害表現(xiàn)，即使當患者合并1～2個MS成分時，其尿蛋白/肌酐比值(UACR)水平也顯著升高[30]。

本研究存在以下局限性：(1)本研究為橫斷面觀察性研究，無法直接證實MS與蛋白尿間的因果關系，及MS各成分對CKD，尤其是蛋白尿的遠期影響；因而需要更多的前瞻性、對照研究來進一步證實兩者間關聯(lián)；(2)本研究所選取的研究對象均為CKD患者，未分析其腎臟病理類型對蛋白尿的影響；(3)未觀察使用ACEI和ARB等藥物可能對蛋白尿產(chǎn)生的影響；(4)本研究人群中少數(shù)患者有激素使用史，不排除激素對血糖影響。

總之，本研究探討了CKD、MS及蛋白尿三者間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)CKD患者易合并MS，F(xiàn)BG、血脂紊亂及WHR升高是CKD患者發(fā)生大量蛋白尿的獨立危險因素。利用WHR評估肥胖與蛋白尿關系，可能更有價值。且MS各成分除各自影響蛋白尿外，彼此之間也相互作用。因此，對MS的早期干預可能在一定程度上能延緩CKD的發(fā)生發(fā)展，減少蛋白尿。

1Go AS,Chertow GM,Fan D,et al.Chronic kidney disease and the risks of death,cardiovascular events,and hospitalization.N Engl J Med,2004,351(13):1296-1305.

2Kurella M,Chertow GM,Luan J,et al.Cognitive impairment in chronic kidney disease.J Am Geriatr Soc,2004,52(11):1863-1869.

3García-García G,Jha V.World Kidney Day 2015:CKD in disadvantaged populations.Am J Kidney Dis,2015,65(3):349-353.

4Zhang L,Wang F,Wang L,et al.Prevalence of chronic kidney disease in China:a cross-sectional survey.Lancet,2012,379(9818):815-822.

5Alswat KA,Althobaiti A,Alsaadi K,et al.Prevalence of Metabolic Syndrome Among the End-Stage Renal Disease Patients on Hemodialysis.J Clin Med Res,2017,9(8):687-694.

6Chen J,Kong X,Jia X,et al.Association between metabolic syndrome and chronic kidney disease in a Chinese urban population.Clin Chim Acta,2017,470:103-108.

7Mendy VL,Azevedo MJ,Sarpong DF,et al.The association between individual and combined components of metabolic syndrome and chronic kidney disease among African Americans:the Jackson Heart Study.PLoS One,2014,9(7):e101610.

8Kurata M,Tsuboi A,Takeuchi M,et al.Association of Metabolic Syndrome with Chronic Kidney Disease in Elderly Japanese Women:Comparison by Estimation of Glomerular Filtration Rate from Creatinine,Cystatin C,and Both.Metab Syndr Relat Disord,2016,14(1):40-45.

9Zhang X,Lerman LO.The metabolic syndrome and chronic kidney disease.Transl Res,2017,183:14-25.

10 Hu W,Wu XJ,Ni YJ,et al.Metabolic syndrome is independently associated with a mildly reduced estimated glomerular filtration rate:a cross-sectional study.BMC Nephrol,2017,18(1):192.

11 Cai Q,Wang X,Ye J,et al.Metabolic syndrome does not always play a critical role in decreased GFR.Ren Fail,2016,38(3):383-389.

12 Huh JH,Yadav D,Kim JS,et al.An association of metabolic syndrome and chronic kidney disease from a 10-year prospective cohort study.Metabolism,2017,67:54-61.

13 Medeiros T,do Rosrio NF,Gama NA,et al.Metabolic syndrome components and estimated glomerular filtration rate based on creatinine and/or cystatin C in young adults:A gender issue? Diabetes Metab Syndr,2017,11(suppl 1):s351-s357.

14 Summary of Recommendation Statements.Kidney Int Suppl (2011),2013,3(3):263-265.

15 Rysavá R,Zabka J,Peregrin JH,et al.Acute renal failure due to bilateral renal artery thrombosis associated with primary antiphospholipid syndrome.

16 Kurella M,Lo JC,Chertow GM.Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults.J Am Soc Nephrol,2005,16(7):2134-2140.

17 Lopez-Giacoman S,Madero M.Biomarkers in chronic kidney disease,from kidney function to kidney damage.World J Nephrol,2015,4(1):57-73.

18 Park SY,Park YK,Cho KH,et al.Normal range albuminuria and metabolic syndrome in South Korea:the 2011-2012 Korean National Health and Nutrition Examination Survey.PLoS One,2015,10(5):e0125615.

19 Li MF,Feng QM,Li LX,et al.High-normal urinary albumin-to-creatinine ratio is independently associated with metabolic syndrome in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus:A cross-sectional community-based study.J Diabetes Investig,2015,6(3):354-359.

20 Hayashi K,Takayama M,Abe T,et al.Investigation of Metabolic Factors Associated with eGFR Decline Over 1 Year in a Japanese Population without CKD.J Atheroscler Thromb,2017,24(8):863-875.

21 Lee YY,Yang CK,Weng YM,et al.All Components of Metabolic Syndrome Are Associated with Microalbuminuria in a Chinese Population.PLoS One,2016,11(6):e0157303.

22 Choi HM,Hyun YY,Lee KB,et al.High estimated glomerular filtration rate is associated with coronary artery calcification in middle-aged Korean men without chronic kidney disease.Nephrol Dial Transplant,2015,30(6):996-1001.

23 Song YM,Sung J,Lee K.Longitudinal relationships of metabolic syndrome and obesity with kidney function:Healthy Twin Study.Clin Exp Nephrol,2015,19(5):887-894.

24 Rim JH,Lee YH,Cha BS,et al.Central obesity is an independent risk factor for microalbuminuria in both the general Korean women and nondiabetic nonhypertensive subpopulation:Association of microalbuminuria and metabolic syndrome from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2011-2012.Clin Chim Acta,2015,448:74-79.

25 Huang JC,Lin HY,Lim LM,et al.Body mass index,mortality,and gender difference in advanced chronic kidney disease.PLoS One,2015,10(5):e0126668.

26 Hu W,Hao H,Yu W,et al.Association of elevated glycosylated hemoglobin A1c with hyperfiltration in a middle-aged and elderly Chinese population with prediabetes or newly diagnosed diabetes:a cross-sectional study.BMC Endocr Disord,2015,15:47.

27 Esteghamati A,Rashidi A,Khalilzadeh O,et al.Metabolic syndrome is independently associated with microalbuminuria in type 2 diabetes.Acta Diabetol,2010,47(2):125-130.

28 Chagnac A,Weinstein T,Herman M,et al.The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity.J Am Soc Nephrol,2003,14(6):1480-1486.

29 Stenvinkel P,Painer J,Kuro-O M,et al.Novel treatment strategies for chronic kidney disease:insights from the animal kingdom.Nat Rev Nephrol,2018,Jan 15.

30 Li XH,Lin HY,Wang SH,et al.Association of Microalbuminuria with Metabolic Syndrome among Aged Population.Biomed Res Int,2016,2016:9241278.