腎病綜合征合并重癥感染的臨床特征與危險(xiǎn)因素

陳樂波　董建華　許書添　胡娜娜　李世軍　劉志紅

糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)和免疫抑制劑是治療腎病綜合征(NS)的常用藥物，激素和免疫抑制劑的使用會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能低下，增加機(jī)會(huì)性及非機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。感染是NS的常見并發(fā)癥，感染影響腎臟病的治療，易誘發(fā)NS復(fù)發(fā)，并增加患者的住院率及死亡率[1]。目前兒童NS合并感染臨床特征及危險(xiǎn)因素的報(bào)道較多[2-5]，但成人NS合并感染臨床特征的報(bào)道很少，僅有少量個(gè)案報(bào)道[6]。因此,本文回顧性分析了合并感染的NS患者的臨床特征、疾病譜及預(yù)后，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)NS合并感染的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2012年6月至2017年6月在南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院的NS合并感染患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性NS診斷，定義為尿蛋白定量>3.5 g/d，血清白蛋白<30 g/L，病理類型包括膜性腎病(MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、微小病變腎病(MCD)、足細(xì)胞病、IgA腎病、IgM腎病等，均經(jīng)腎活檢組織病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、腎淀粉樣變性及輕重鏈沉積病、多發(fā)性骨髓瘤腎病等繼發(fā)性NS。

臨床資料一般資料：性別、年齡、病程中的體溫、心率、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓、腎病病程、免疫抑制劑療程、感染起病時(shí)潑尼松劑量、感染至入住ICU時(shí)間、感染前3個(gè)月使用的免疫抑制劑種類及劑量。住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查：C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、IgG、血清白蛋白、血清肌酐、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量。

感染及病原體的診斷(1)感染：均依據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及微生物室檢驗(yàn)結(jié)果診斷。(2)病原體的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查及血、尿、痰、腹水、胸水、腦脊液等培養(yǎng)結(jié)果。(3)急性腎損傷(AKI)的診斷符合KIDGO定義的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)。

相關(guān)定義及分組(1)危重癥感染組：感染合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、膿毒性休克需要液體復(fù)蘇及升壓藥維持或需要機(jī)械通氣其中至少一項(xiàng)的患者；重癥感染組：不符合上訴標(biāo)準(zhǔn)的其他NS合并感染患者。(2)平均每月病程激素負(fù)荷量=總腎病病程激素累計(jì)劑量(mg)/腎病病程(月)。(3)腎病病程：起病至感染時(shí)間。(4)預(yù)后不良組：包括死亡及自動(dòng)出院患者。

統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。若計(jì)量資料不服從正態(tài)分布，以中位數(shù)(25%分位數(shù)～75%分位數(shù))表示，組間比較采用Man-Whitney或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(百分比)表示，比較采用R×C表卡方檢驗(yàn)。將在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入Logistic回歸行多因素分析，探討重癥感染及感染預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料共187例NS合并感染患者納入本研究，原發(fā)病中MN 88例(47%)，足細(xì)胞病30例(16%)，F(xiàn)SGS 20例(11%)。男性143例(67.5%)，中位年齡39歲。感染部位中肺部感染102例(54.55%)，皮膚軟組織感染55例(29.41%)(表1)。NS合并感染患者多有低蛋白血癥，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(正常值范圍377.7～924.9個(gè)/μl)及IgG(正常值范圍7～16 g/L)均偏低(表1)。

表1　187例腎病綜合征合并感染患者臨床資料

ARDS：急性呼吸窘迫綜合征；MODS：多器官功能障礙綜合征

187例感染患者危重癥感染53例(28.3%)，重癥感染134例(71.7%)。危重癥感染患者較重癥感染患者，體溫更高，心率更快，呼吸頻率更快，平均動(dòng)脈壓更低，感染至入住ICU時(shí)間更長，連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)使用率更高，預(yù)后更差(表2)。

表2　重癥感染與危重癥感染患者臨床資料

AKI：急性腎損傷；CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療

免疫功能比較危重癥感染主要發(fā)生在免疫抑制治療2～4個(gè)月內(nèi)(表3)。與重癥感染相比，危重癥感染患者在激素組(2 475 mgvs1 400 mg，P=0.009)及激素+免疫抑制劑組(2 700 mgvs2 100 mg，P=0.032)的感染前3個(gè)月激素累計(jì)劑量更高。危重癥感染患者中位CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平明顯低于重癥感染患者(表2)。根據(jù)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平分為<250個(gè)/μl、250～377.7個(gè)/μl、>377.7個(gè)/μl三組[7]。危重癥感染在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<250個(gè)/μl組的發(fā)生率明顯高于>377.7個(gè)/μl組(表3)。Logistic回歸分析顯示CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<250個(gè)/μl(OR=29.451，P<0.001)和免疫抑制治療2～4個(gè)月(OR=4.1，P=0.043)是NS合并危重癥感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3　重癥感染與危重癥感染患者免疫功能的比較

a：≤2個(gè)月組與2～4個(gè)月組比較分析；b：2～4個(gè)月組與>4個(gè)月組比較分析；c：0～10 mg組與0 mg組比較分析；d：10～30 mg與0 mg組

比較分析；e：250～377.7個(gè)/μl組與>377.7個(gè)/μl組比較分析；f：<250個(gè)/μl組與>377.7個(gè)/μl組比較分析

感染病原學(xué)分析危重癥感染患者臨床診斷肺孢子菌肺炎18例(34%)、侵襲性曲霉病6例(11.3%)，另有24例(45.3%)微生物培養(yǎng)陽性，其中鮑曼不動(dòng)桿菌6例(11.3%)。重癥感染患者微生物培養(yǎng)陽性28例(20.9%)，其中結(jié)核分枝桿菌感染6例(4.5%)，多數(shù)病原體不明。

預(yù)后本研究中患者預(yù)后不良14例(7.49%),好轉(zhuǎn)173例(92.51%)。預(yù)后不良患者的體溫更高，平均動(dòng)脈壓更低，血常規(guī)中血小板計(jì)數(shù)更低、CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平更低，均差異明顯(表4)。Logistic回歸分析顯示低平均動(dòng)脈壓(OR=1.160，P=0.031)和低血小板計(jì)數(shù)(OR=1.052，P=0.021)是NS合并感染預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4　不同預(yù)后患者的臨床資料比較

討　　論

感染是NS患者常見并發(fā)癥，報(bào)道大多集中在兒童NS合并感染方面[2-5]。大量蛋白尿會(huì)導(dǎo)致NS患兒免疫球蛋白及補(bǔ)體蛋白的丟失，進(jìn)而導(dǎo)致各種感染風(fēng)險(xiǎn)增加[8-10]。成人NS合并感染的報(bào)道較少，近期僅有的一篇以主觀癥狀及需靜脈輸液治療定義為嚴(yán)重感染[6]。本研究嚴(yán)格定義了危重癥感染，并側(cè)重于免疫功能狀態(tài)對(duì)危重癥感染的影響，肺部感染最多見，且AKI發(fā)生率高，和兒童NS及狼瘡性腎炎一致[11-13]。

糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能受損，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。在細(xì)胞免疫方面，胸腺中的CD4+、CD8+雙陽性細(xì)胞對(duì)激素高度敏感，易受其影響引起凋亡。激素也會(huì)通過改變循環(huán)中T淋巴細(xì)胞的黏附分子影響其再分布至其他淋巴室，使循環(huán)中T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。但激素對(duì)靜止的成熟T淋巴細(xì)胞影響較小，且激素引起的T淋巴細(xì)胞減少是一過性的[14-15]。有報(bào)道顯示44%成人HIV患者經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后12周左右新生CD4+T淋巴細(xì)胞增長[16]。腎移植后免疫抑制劑治療2個(gè)月左右機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率最高，且2個(gè)月左右的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低[17]。肺孢子菌肺炎平均在免疫抑制治療2.4個(gè)月高發(fā)[18]。且感染的嚴(yán)重程度和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平相關(guān)[6-7]。狼瘡性腎炎中觀察到27%的患者在診斷后6個(gè)月發(fā)生感染，且67.5%的患者在感染前3個(gè)月使用激素治療，但對(duì)感染發(fā)生與免疫抑制劑療程之間的關(guān)系未做分析[13]。本研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑治療2～4個(gè)月是NS患者重癥感染發(fā)生的高危時(shí)期，且CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<250個(gè)/μl是重癥感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。免疫抑制療程和感染發(fā)生關(guān)系可能和T淋巴細(xì)胞，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能有關(guān)，但具體的機(jī)制需要進(jìn)一步研究探討。

激素對(duì)免疫功能的影響增加了機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)[6,14,19]。且感染的發(fā)生與激素的劑量相關(guān)[1,14]，在多種自身免疫病中觀察到激素劑量越大，感染風(fēng)險(xiǎn)越高[20-21]。本研究中危重癥感染組患者感染前3個(gè)月激素累計(jì)劑量更多，平均每月病程激素負(fù)荷量更高。風(fēng)濕免疫病中減少激素的用量及使用時(shí)間，重癥感染的發(fā)病率下降[22]。危重癥感染的病原體以肺孢子菌、曲霉、鮑曼不動(dòng)等機(jī)會(huì)性感染為主，與之前報(bào)道相符。

腎移植后大量及多種免疫抑制劑的使用使受者感染高發(fā)，而預(yù)防性抗感染治療及強(qiáng)化病毒學(xué)監(jiān)測使巨細(xì)胞病毒、BK病毒、曲霉等機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率下降[23-25]。因此，臨床醫(yī)師需要在隨訪過程中密切監(jiān)測NS患者的免疫功能，尤其是淋巴細(xì)胞亞群，對(duì)于嚴(yán)重免疫缺陷者，可適當(dāng)調(diào)整免疫抑制方案，必要時(shí)加用預(yù)防性抗感染治療并加強(qiáng)病原學(xué)及炎癥指標(biāo)監(jiān)測。

本研究是目前單中心樣本量最大的有關(guān)NS合并感染的臨床研究，但本研究屬回顧性觀察性研究，需要更完善的前瞻性對(duì)照性研究來驗(yàn)證其結(jié)果。

小結(jié)：肺部感染是NS患者最常見重癥感染，AKI發(fā)生率高，且重癥感染住院時(shí)間長，預(yù)后差。糖皮質(zhì)激素大劑量使用CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下與危重癥感染相關(guān)，免疫抑制劑使用3個(gè)月左右是重癥感染發(fā)生高危時(shí)期，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下患者易發(fā)生危重癥感染，而低血壓和血小板計(jì)數(shù)下降則提示NS合并感染患者的預(yù)后不佳。因此在NS患者的隨訪過程中，需要密切監(jiān)測患者的免疫功能狀態(tài)，尤其是免疫抑制療程3個(gè)月左右，做好預(yù)防感染的工作和診治工作，以減少威脅生命重癥感染的發(fā)生。

1Cutolo M,Seriolo B,Pizzorni C,et al.Use of glucocorticoids and risk of infections.Autoimmun Rev,2008,8(2):153-155.

2Narain U,Gupta A.Urinary Tract Infection in Children with Nephrotic Syndrome.Pediatr Infect Dis J, 2018,37(2):144-146.

3Ajayan P,Krishnamurthy S,Biswal N,et al.Clinical Spectrum and Predictive Risk Factors of Major Infections in Hospitalized Children with Nephrotic Syndrome.Indian Pediatr,2013,50(8):779-781.

4Gulati A,Sinha A,Sreenivas V,et al.Daily Corticosteroids Reduce Infection-associated Relapses in Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome:A Randomized Controlled Trial.Clin J Am Soc Nephrol, 2011,6(1):63-69.

5Webb NJ,Frew E,Brettell EA,et al.Short course daily prednisolone therapy during an upper respiratory tract infection in children with relapsing steroid-sensitive nephrotic syndrome (PREDNOS 2)_ protocol for a randomised controlled trial.Trials,2014,15:147.

6Li J,Zhang Q,Su B.Clinical characteristics and risk factors of severe infections in hospitalized adult patients with primary nephrotic syndrome.J Int Med Res, 2017,45(6):2139-2145.

7Glück T,Kiefmann B,Grohmann M,et al.Immune status and risk for infection in patients receiving chronic immunosuppressive therapy.J Rheumatol,2005,32(8):1473-1480.

8Rheault MN,Wei CC,Hains DS,et al.Increasing frequency of acute kidney injury amongst children hospitalized with nephrotic syndrome.Pediatr Nephrol,2014,29(1):139-147.

9Wilfert CM,SL K.Etiology of bacterial sepsis in nephrotic children 1963-1967.Pediatrics,1968,42(5):840-843.

10 Matsell DG,Wyatt RJ.The role of I and B in peritonitis associated with the nephrotic syndrome of childhood.Pediatr Res,1993 Jul;34(1):84-88.

11Wei CC,Yu IW,Lin HW,et al.Occurrence of infection among children with nephrotic syndrome during hospitalizations.Nephrology (Carlton),2012,17(8):681-688.

12 Rheault MN,Zhang L,Selewski DT,et al.AKI in Children Hospitalized with Nephrotic Syndrome.Clin J Am Soc Nephrol,2015,10(12):2110-2118.

13 Lim CC,Liu PY,Tan HZ,et al.Severe infections in patients with lupus nephritis treated with immunosuppressants:A retrospective cohort study.Nephrology (Carlton),2017,22(6):478-484.

14 Youssef J,Novosad SA,Winthrop KL.Infection Risk and Safety of Corticosteroid Use.Rheum Dis Clin North Am,2016,42(1):157-176,ix-x.

15 Boumpas DT,Chrousos GP,Wilder RL,et al.Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases:basic and clinical correlates.Ann Intern Med,1993,119(12):1198-1208.

16 Franco JM,León-Leal JA,Leal M,et al.CD4+ and CD8+ T lymphocyte regeneration after anti-retroviral therapy in HIV-1-infected children and adult patients.Clin Exp Immunol,2000,119(3):493-498.

17 Calarota SA,Zelini P,De Silvestri A,et al.Kinetics of T-lymphocyte subsets and posttransplant opportunistic infections in heart and kidney transplant recipients.Transplantation,2012,93(1):112-119.

18 Yang C Y,Yang A H,Yang W C,et al.Risk Factors for Pneumocystis jiroveci Pneumonia in Glomerulonephritis Patients Receiving Immunosuppressants.Internal Medicine,2012,51(20):2869-2875.

19 Lionakis MS,Kontoyiannis DP.Glucocorticoids and invasive fungal infections.The Lancet,2003,362(9398):1828-1838.

20 Grijalva CG,Chen L,Delzell E,et al.Initiation of tumor necrosis factor-alpha antagonists and the risk of hospitalization for infection in patients with autoimmune diseases.JAMA.2011,306(21):2331-2339.

21 Grijalva CG,Kaltenbach L,Arbogast PG,et al.Initiation of rheumatoid arthritis treatments and the risk of serious infections.Rheumatology (Oxford),2010,49(1):82-90.

22 Strangfeld A,Eveslage M,Schneider M,et al.Treatment benefit or survival of the fittest:what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient? Ann Rheum Dis,2011,70(11):1914-1920.

23 Cukuranovic J,Ugrenovic S,Jovanovic I,et al.Viral infection in renal transplant recipients.ScientificWorldJournal.2012,2012:820621.

24 Guerra CM,Formica RN,Kulkarni S,et al.Duration of Prophylaxis against Fungal Infection in Kidney Transplant Recipients.Prog Transplant, 2015,25(4):311-315.

25 Wright AJ,Gill JS.Strategies to prevent BK virus infection in kidney transplant recipients. Curr Opin Infect Dis,2016,29(4):353-358.