腦室出血后腦積水的形成因素研究進(jìn)展

楊華超　王君毅　王幫慶

[摘要] 腦室出血（intravenous hemorrhage，IVH）為臨床常見的危急疾病，具有較高的發(fā)生率，且多預(yù)后較差。腦積水作為腦室出血后的主要并發(fā)癥，具有較高的致殘、致死率，而其形成的原因則是多方面的。該文就IVH后形成腦積水的多種因素的研究進(jìn)展做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 腦室出血；腦積水；因素；進(jìn)展

[中圖分類號] R843 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（c）-0192-03

[Abstract] Intravenous hemorrhage （IVH） is a common clinical disease with high incidence and poor prognosis. Hydrocephalus， as the main complication after intraventricular hemorrhage， has high disability and fatality rate， and its formation is caused by many factors. Here this paper tries to review recent the formation factors for hydrocephalus after intraventricular hemorrhage.

[Key words] Intraventricular hemorrhage； Hydrocephalus； Factors； Progress

腦積水是由于顱腦疾患使得腦脊液分泌過多或（和）循環(huán)、吸收障礙而致顱內(nèi)腦脊液量增加，腦室系統(tǒng)擴(kuò)大或蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大的一種病癥，其典型癥狀為頭痛、嘔吐、視力模糊，視神經(jīng)乳頭水腫，偶伴復(fù)視，眩暈及癲癇發(fā)作等。腦積水發(fā)作時(shí)，患者顱內(nèi)壓增高，進(jìn)而造成顱內(nèi)血流量下降、癥狀惡化[1]。腦室出血（intravenous hemorrhage，IVH）作為神經(jīng)外科常見的危急病癥之一，發(fā)病急驟，預(yù)后較差，尤其是全腦室出血，起病急、發(fā)病快，死亡率高。作為IVH后的主要并發(fā)癥，腦積水有著較高的致殘、致死率，嚴(yán)重影響著人們的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。雖然目前臨床治療方式有很多，但作為一種多樣性、復(fù)雜性的疾病，IVH后腦積水有著自身的發(fā)病過程。迄今為止，其發(fā)生機(jī)制仍不完全清楚，因此治療效果及預(yù)后往往較差。在IVH的早期和后期都有可能發(fā)生腦積水，引起腦萎縮及神經(jīng)功能障礙，給患者家庭及社會帶來巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，眾多學(xué)者從基因、分子水平等方面深入研究IVH后腦積水的形成原因及機(jī)制，成果顯著。該文就IVH后腦積水的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 IVH后腦積水動(dòng)物模型的建立

1.1 成年IVH動(dòng)物模型

有學(xué)者采用將動(dòng)物自體血注射至腦室周圍來模擬腦出血合并IVH[2]，取得了令人滿意的效果。將狗的自體血注入其側(cè)腦室后，狗的腦室擴(kuò)張，腦脊液循環(huán)受阻，成功模擬了IVH后腦積水的形成過程。雖然目前建立IVH后腦積水模型的方法都成功的造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦積水形成，腦室擴(kuò)大，但大多數(shù)采用的都是大鼠或小鼠等小型嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行，并且多數(shù)采用自體血注射的方法建立模型。一些學(xué)者則采用向側(cè)腦室注入鐵元素、紅細(xì)胞、血紅蛋白等的方法研究特殊血液成分對腦積水形成的影響[3]。通過向側(cè)腦室直接注射腦脊液的方式，能夠成功模擬蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦積水的形成。不同建立模型的方法都有其自身的特點(diǎn)，通過向腦室直接注射的方法，有利于控制誘發(fā)IVH的因素，單獨(dú)分析出血對腦室內(nèi)的影響，而向腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射血液等誘發(fā)IVH的成分，則能夠最大程度的模擬人IVH后，腦室及腦室周圍組織所受的損害程度。

1.2 新生IVH動(dòng)物模型

借鑒成年動(dòng)物IVH模型的建立方式，有學(xué)者將血液直接注入新生鼠的側(cè)腦室來建立IVH后腦積水模型，以觀測IVH后腦室周圍神經(jīng)元的變化[4]。在新生轉(zhuǎn)基因幼鼠胚層出血合并IVH模型中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)升高。作為影響血管生成的重要因素，VEGF受到抑制時(shí)，血管極易破裂出血。盡管目前已有多種建立腦出血模型的方式，但仍顯不足，比如仍缺少自發(fā)性腦室出血模型的建立方法。在新生兒中，曾發(fā)現(xiàn)基因突變引起腦血管破裂的病例。目前有研究傾向于找出腦室周圍誘發(fā)腦室出血的某種調(diào)控基因來進(jìn)行靶向治療。在既往建立的動(dòng)物模型中，有大約一半的模型出現(xiàn)了腦出血，其中的80%合并有腦室出血，同時(shí)也有腦室周圍細(xì)胞死亡、軸索損傷、炎癥反應(yīng)及行為障礙等情況出現(xiàn)。建立胚層出血合并腦室出血的模型具有重要的臨床意義，但最終確定這些結(jié)果出現(xiàn)的原因，仍有很大困難。

1.3 體外模型

目前，仍沒有完全模擬IVH的體外模型出現(xiàn)。然而，標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)已被用來檢查血栓源性因子（如血紅蛋白、鐵離子、凝血酶等）對多種類型的腦細(xì)胞（如神經(jīng)干細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞）的影響，針對胚胎干細(xì)胞的研究也不斷深入[5]，這些都為體外模型進(jìn)一步的建立提供了條件。

2 IVH后腦積水形成因素分析

2.1 紅細(xì)胞

在亞急性期，紅細(xì)胞即開始溶解，并釋放出大量的血紅蛋白。既往研究表明，血紅蛋白參與了腦出血的形成，因此，針對抗溶血或者紅細(xì)胞的吞噬作用而進(jìn)行腦出血的防治不失為一種有效手段。MAC介導(dǎo)的紅細(xì)胞裂解是新生兒顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）后繼發(fā)的損傷途徑之一，同時(shí)，對C3補(bǔ)體進(jìn)行基因敲除后能顯著降低幼鼠ICH后引起的腦水腫和神經(jīng)損傷[6]。然而，到目前為止，抑制補(bǔ)體生成從而防治IVH形成的機(jī)制尚未完全明確，仍需進(jìn)一步證實(shí)。但越來越多的證據(jù)表明，在腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血的早期階段，激活吞噬細(xì)胞，能夠加快對紅細(xì)胞的清除，進(jìn)而抑制腦出血的進(jìn)一步惡化。

2.2 血紅蛋白和鐵離子

在IVH、ICH形成幾天內(nèi)，血液中的紅細(xì)胞便開始裂解，釋放出大量的血紅蛋白和鐵離子，而鐵離子和血紅蛋白在腦出血的發(fā)展中起著重要的作用。研究表明，直接向腦室內(nèi)注入血紅蛋白，可以引起脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipid carrier protein 2，LCN2）的表達(dá)上調(diào)[7]，同時(shí)，LCN2基因敲除小鼠具有較低的腦室擴(kuò)張發(fā)生率，這表明LNC2參與調(diào)節(jié)血紅蛋白，可作為腦出血后腦積水的潛在治療靶點(diǎn)。這些研究同時(shí)也表明血紅蛋白參與了IVH后腦積水的形成。向SD大鼠腦室內(nèi)注射自體血可引起SD大鼠側(cè)腦室擴(kuò)張，腦室周圍鐵離子的沉積增加，HO-1和含鐵蛋白表達(dá)水平的上調(diào)。Chen[8]等將200 μL三氯化鐵溶液注入SD大鼠側(cè)腦室成功建立了腦積水模型，同時(shí)發(fā)現(xiàn)鐵離子在24 h內(nèi)即能引起急性腦室擴(kuò)張合并腦積水形成，而注射去鐵敏則能夠顯著改善腦積水的情況。這些研究表明鐵離子在IVH引起腦積水的過程中起著重要的作用。

2.3 血液

在IVH早期，血液凝結(jié)在腦室周圍，阻礙腦脊液的循環(huán)吸收，最終形成腦積水。而針對狗IVH后腦積水模型采用尿激酶進(jìn)行治療后，擴(kuò)大的腦室明顯減小。而在針對豬的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，直接向側(cè)腦室注射組織型纖維蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，TPA）也能明顯減小IVH后的腦室擴(kuò)張[9]。雖然尿激酶和TPA在抑制血栓形成和減小腦室擴(kuò)張方面有明顯的作用，但其在治療方面的安全性仍存在爭議。有研究表明，采用TPA治療的患者，雖然顱內(nèi)溶栓速度加快，但腦室周圍的水腫情況卻加重了。采用TPA治療后的IVH患者有出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的可能，然而，炎癥的嚴(yán)重程度與纖維蛋白溶解程度密切相關(guān)，這表明，可能是血凝塊溶解的產(chǎn)物誘發(fā)了炎癥過程而不是藥物本身。值得注意的是，尿激酶作為一種經(jīng)常使用的溶栓藥物，自1999年已不能在美國范圍內(nèi)使用，然而近年來卻因其在溶栓方面的良好治療效果而受到廣泛關(guān)注。

2.4 凝血酶

在新生兒ICH發(fā)生后，凝血酶也隨之在顱內(nèi)產(chǎn)生。以往對SD大鼠的研究表明，凝血酶參與了ICH后早期的腦損傷。同時(shí)，越來越多的研究表明，凝血酶有助于IVH后腦積水的形成。在一項(xiàng)研究中，向成年SD大鼠腦室內(nèi)注入凝血酶后，大鼠腦室明顯擴(kuò)張，并出現(xiàn)了嚴(yán)重的腦室壁損傷，而同時(shí)注入蛋白激酶受體拮抗劑（PAR-1）后，腦積水癥狀明顯減輕。Li等[10]的一項(xiàng)研究表明，凝血酶還能夠誘導(dǎo)TGF-β1的顯著表達(dá)，加重蛛網(wǎng)膜下腔的纖維化程度，而同時(shí)向腦室注入TGF-β1抑制劑則完全逆轉(zhuǎn)了這些效應(yīng)。這一結(jié)果表明，凝血酶能誘發(fā)TGF-β1的上調(diào)，同時(shí)，也可能參與了蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦積水的形成過程。

2.5 炎癥

有學(xué)者認(rèn)為，炎癥是早產(chǎn)新生兒腦性癱瘓的主要病因[11]。在新生兒胚層出血后腦積水患兒的尸檢中發(fā)現(xiàn)，炎癥導(dǎo)致的疤痕組織能夠造成腦積水循環(huán)通路及腦脊液吸收部位蛛網(wǎng)膜顆粒的吸收障礙，這被認(rèn)為是形成腦積水的一個(gè)可能的重要機(jī)制。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），主要在出血后由血小板釋放，可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，引起蛛網(wǎng)膜下腔纖維化，從而破壞腦脊液的循環(huán)流動(dòng)，造成腦積水。研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦積水患者中，TGF-β1的表達(dá)水平高于正常值，同時(shí)，在新生兒IVH后腦積水患者的腦脊液中，TGF-β1亦呈現(xiàn)高表達(dá)[12]。這些結(jié)果表明，腦出血后炎癥可能在形成腦積水的過程中起著重要作用。

3 結(jié)語

IVH作為神經(jīng)外科常見的危急病癥之一，發(fā)病急驟，預(yù)后較差。當(dāng)其發(fā)生后，血液破入腦室進(jìn)入腦脊液，血液中的鐵離子、血紅蛋白等產(chǎn)物被釋放出來，對腦室壁纖毛等組織造成一系列化學(xué)損傷，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙[13]。不僅如此，凝結(jié)的血凝塊能夠堵塞蛛網(wǎng)膜下腔，阻礙腦脊液循環(huán)覆蓋阻塞蛛網(wǎng)膜顆粒對腦脊液的吸收，之后持續(xù)的蛛網(wǎng)膜下腔堵塞和刺激引發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔粘連、蛛網(wǎng)膜纖維化增厚，進(jìn)一步導(dǎo)致腦脊液循環(huán)及吸收障礙，最終使腦室進(jìn)行性擴(kuò)張；同時(shí)，紅細(xì)胞分解代謝后產(chǎn)生的鐵離子，具有促進(jìn)氧化應(yīng)激的作用，可介導(dǎo)產(chǎn)生腦內(nèi)氧自由基，病理情況下易引發(fā)并加劇脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和 DNA 損傷，產(chǎn)生神經(jīng)毒性損害作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，加重繼發(fā)性腦水腫、反應(yīng)性膠質(zhì)增生等[14]。IVH可造成嚴(yán)重的原發(fā)和繼發(fā)性損傷，而原發(fā)性損傷往往在IVH后急性發(fā)生，這也在一定程度上增加了治療的難度。因此，相對于臨床治療，及早預(yù)防才是最好的策略。雖然學(xué)者們已經(jīng)成功的建立新生兒、成人實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠硌芯縄VH后腦積水的形成機(jī)制，但仍顯不足，比如目前仍缺少針對成人自發(fā)性腦出血的相關(guān)研究。近年來，眾多學(xué)者對IVH后腦積水的形成因素不斷深入研究，但其具體機(jī)制仍不十分明確，尤其是相關(guān)臨床的研究較少，需要進(jìn)一步深入探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] S Okubo，J Strahle，RF Keep，et al.Subarachnoid hemorrhage-induced hydrocephalus in rats[J].Stroke，2013，44（2）：547-550.

[2] Chen Q，Tang J，Tan L，et al.Intracerebral hematoma contributes to hydrocephalus after intraventricular hemorrhage via aggravating iron accumulation[J].Stroke，2015，46（10）：2902-2908.

[3] Y Bu，M Chen，T Gao，et al.Mechanisms of hydrocephalus after intraventricular haemorrhage in adults[J].Stroke and Vascular Neurology，2016，1（1）：23-27.

[4] Garton TP，He Y，Garton HJ，et al.Hemoglobin-induced neuronal degeneration in the hippocampus after neonatal intraventricular hemorrhage[J].Brain Res，2016，15（35）：86-94.

[5] Canfield SG，Stebbins MJ，Morales BS，et al. An isogenic blood-brain barrier model comprising brain endothelial cells， astrocytes， and neurons derived from human induced pluripotent stem cells[J].Journal of Neurochemistry，2017，140（6）：874-888.

[6] Thomas Garton，Ya Hua，Jianming Xiang，et al.Challenges for intraventricular hemorrhage research and emerging therapeutic targets[J].Expert Opin Ther Targets.2017，21（12）：1111-1122.

[7] H Shishido，Y Toyota，Y Hua，et al.Role of lipocalin 2 in intraventricular haemoglobin-induced brain injury[J].Stroke Vasc Neurol，2016，24（2）：37-43.

[8] Wan S， Hua Y，Keep RF， et al. Deferoxamine reduces CSF free iron levels following intracerebral hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl，2006，96：199-202.

[9] AH Kramer，CN Jenne，DA Zygun，et al. Intraventricular fibrinolysis with tissue plasminogen activator is associated with transient cerebrospinal fluid inflammation： a randomized controlled trial[J].J Cereb Blood Flow Metab，2015，35（8）：1241-1248.

[10] L Li，Y Tao，J Tang，et al.A cannabinoid receptor 2 agonist prevents thrombin-induced blood-brain barrier damage via the inhibition of microglial activation and matrix metalloproteinase expression in rats[J].Translational Stroke Research，2015，6（6）：467-477.

[11] Carlo WA，Mcdonald SA，Tyson JE，et al. Cytokines and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants[J]. J Pediatr，2011，159（6）：919-925.

[12] Qianwei Chen，Zhou Feng，Qiang Tan，et al.Post-hemorrhagic hydrocephalus： Recent advances and new therapeutic insights[J].Journal of the Neurological Sciences，2017，375：220-230.

[13] 張建波，陳志，張淵，等.腦出血后腦積水形成機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展.2014，14（23）：4589-4591，4600.

[14] 袁強(qiáng)，周志龍，步星耀，等.腦室內(nèi)出血后腦積水形成的多因素分析[J].中華腦科疾病與康復(fù)雜志：電子版，2015，5（1）：5-10.

（收稿日期：2017-10-24）