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    乳液聚合法制備PMMA/CS殼核納微球的研究*

    2018-04-04 01:20:52高淑婷張媛媛乾康萬喜劉偉婷尹小英江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院南昌330004江西省中醫(yī)藥研究院南昌330046上海工程技術(shù)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院上海060
    江西中醫(yī)藥 2018年3期
    關(guān)鍵詞:苦參堿接枝微球

    ★高淑婷 張媛媛 乾康 萬喜 劉偉婷 尹小英(.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南昌330004;.江西省中醫(yī)藥研究院 南昌 330046;3.上海工程技術(shù)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 上?!?60)

    殼聚糖來源于一種用途廣泛的生物材料甲殼素,這是一種廣泛存在于蟹、蝦殼中的多糖,在自然界有巨大的儲存量[1]。殼聚糖現(xiàn)已廣泛用于開發(fā)納米材料,殼聚糖納米粒的研究也成為熱點,如包埋、吸附藥物、核酸、蛋白質(zhì)或者是酶活性方面的應(yīng)用[2-3]。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)是具有無定型結(jié)構(gòu)的聚合物,具有良好的機(jī)械穩(wěn)定性和良好的硬度[4]。在引發(fā)條件下殼聚糖與PMMA發(fā)生乳液聚合反應(yīng)可在水溶液中形成殼核納米粒,該納米粒兼具良好機(jī)械性和生物相容性。

    本實驗在不使用乳化劑條件下,可制備得到PMMA/CS殼核納米微球。在實驗中,我們以氮氣為保護(hù)劑,過硫酸銨(APS)作為引發(fā)劑,引發(fā)甲基丙烯酸甲酯(MMA)與殼聚糖的接枝共聚反應(yīng),合成納米微球。研究了乳液聚合過程中溫度、APS含量、MMA與CS質(zhì)量配比對殼核納米粒的粒徑的影響并測定了粒徑分布(PDI)、表面電位(zeta電位),然后通過三因素三水平正交試驗分析了三因素對乳膠粒接枝率、接枝效率的影響。制備出大小均一,形貌較好,接枝率和接枝效率較高的納米微球。同時本實驗還考察了納米粒對藥物的負(fù)載和釋放行為。

    1 材料與設(shè)備

    1.1試劑 殼聚糖(CS)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)(上海阿拉丁試劑有限公司);過硫酸銨(APS)、冰醋酸(西隴化工股份有限公司);苦參堿(南京普怡股份有限公司);二次蒸餾水自制。

    1.2儀器 DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(杭州瑞佳精密科學(xué)儀器有限公司);BS214D型電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);Malvem納米粒度儀(英國馬爾文公司);掃描電鏡(德國);透析袋(截留相對分子質(zhì)量12000~14000);DZF-6020型真空干燥箱(杭州瑞佳精密科學(xué)儀器有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1殼聚糖的純化 精密稱取10g殼聚糖溶于500mL醋酸溶液(1%v/v)中,過夜,室溫攪拌條件下用10g/L的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH=9析出,過濾,蒸餾水洗滌沉淀至pH=7,60℃真空干燥備用。

    2.2PMMA/CS殼核納米微球的制備 分別精密稱取0.3g已純化的殼聚糖,溶于30mL醋酸溶液(1%v/v)中,將溶液轉(zhuǎn)入置于水浴鍋并配備有溫度計,冷凝管,磁力攪拌器,氮氣入口的三口燒瓶中。升溫至40℃使殼聚糖充分溶解,通氮氣除去瓶中的氧氣和二氧化碳。向燒瓶中加入一定量的MMA,通氮氣30min,升溫至一定溫度。將不同量的APS分別添加到混合物中,在一定的溫度下氮氣保護(hù)攪拌3.5h。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻,透析48h(透析袋截留相對分子量為12000~14000),除去未反應(yīng)的MMA單體、MMA均聚物等雜質(zhì)。離心(13000r/min)10min,去除上清液,50℃烘干至恒重。接枝率和接枝效率按下式計算:

    接枝率=(m1-m0)/m0×100%

    接枝效率=(m1-m)/m2×100%

    式中:m0、m1、m2分別指CS、PMMA/CS微球和加入的MMA的質(zhì)量。

    2.3單因素實驗與正交實驗設(shè)計 首先分別考慮溫度、MMA與CS的配比,APS的濃度對PMMA/CS納米微球粒徑的影響并測定其PDI、Zeta電位,然后根據(jù)單因素實驗結(jié)果,設(shè)計正交試驗因素與水平,列出正交實驗因素與水平表1。

    表1 因素與水平表

    2.4測試表征 粒徑分析:取適量干燥納米粒粉末,加入適量蒸餾水超聲分散30min成混懸液,采用Malvem公司Zetasizer Nano ZS90型納米粒度與Zeta電位分析儀對粒度、粒度分布指數(shù)(PDI)、Zeta電位測定。納米粒形貌表征:滴一滴納米混懸液于載體玻片上,自然晾干后,噴金后用掃描電鏡觀測其形貌;紅外光譜定性。

    2.5溫度對PMMA/CS納米粒的影響 稱取已純化的殼聚糖0.3g溶于1%醋酸30mL,MMA與CS的質(zhì)量配比為2∶1,加入APS的含量為0.009g,反應(yīng)時間3.5h,固定這些條件不變,按2.2步驟,在不同溫度下反應(yīng),研究其對聚合乳膠粒的影響,結(jié)果見表2。

    表2 溫度對納米粒性能的影響

    從表中數(shù)據(jù)可知在這4個溫度下,均有納米粒合成,其中在65℃、70℃、75℃下,溫度對納米粒的平均粒徑的影響不大,并且粒徑分布較為均勻,納米粒的表面電位也在30mv左右,表明體系較為穩(wěn)定。但在溫度為80℃時,由于溫度過高限制了APS與MMA和CS的接枝共聚反應(yīng)引起接枝率低,粒徑較小,干燥后納米粒黏連,導(dǎo)致測得的粒徑偏離正常值。

    2.6MMA/CS配比對PMMA/CS納米粒的影響 稱取已純化的殼聚糖0.3g溶于30mL的1%醋酸,加入APS的含量為0.009g,在70℃反應(yīng),反應(yīng)時間3.5h,固定這些條件不變,按2.2步驟,僅改變MMA與CS質(zhì)量比,研究其對聚合乳膠粒的影響,結(jié)果見表3。

    表3 MMA/CS配比對納米粒性能的影響

    從表中數(shù)據(jù)可知,納米粒的粒徑在150~250nm之間,并且PDI值都在0.3以下,表明粒徑分布較為均勻,Zeta電位都在30mv左右,體系較為穩(wěn)定。2.7 APS濃度對PMMA/CS納米粒粒徑的影響 稱取已純化的殼聚糖0.3g溶于30mL的1%醋酸,MMA與CS的質(zhì)量配比為2∶1,在70℃反應(yīng),反應(yīng)時間3.5h,固定這些條件不變,按2.2步驟,改變APS的含量,研究其對聚合乳膠粒的影響,結(jié)果見表4。

    表4 APS濃度對納米粒性能的影響

    2.8正交實驗法研究PMMA/CS納米粒微球 在單因素結(jié)果基礎(chǔ)上,根據(jù)所列正交實驗表進(jìn)行九組實驗,得到實驗結(jié)果見表5。

    表5 正交實驗結(jié)果

    2.8.2 正交實驗結(jié)果的極差分析見表6。

    表6 正交實驗結(jié)果極差分析

    圖1 PMMA/CS殼核納米微球的SEM照片

    圖2 PMMA/CS納米粒紅外光譜圖

    2.9PMMA/CS納米微球負(fù)載苦參堿及藥物釋放考察

    2.9.1PMMA/CS納米微球負(fù)載苦參堿 取20mg苦參堿置于20mL棕色容量瓶中,用PBS=7.4的緩沖溶液定容。取1mL的苦參堿溶液,將與4mL的納米微球溶液(0.5g/mL)在25℃下快速混合2h,然后將混合液置入透析袋(10000~14000)中,用50mL二次蒸餾水透析2h。通過紫外分光光度計在波長為208nm處檢測透析液中游離藥物的吸光值,與標(biāo)準(zhǔn)曲線對照并計算出質(zhì)量,即未被負(fù)載苦參堿的質(zhì)量,計算出負(fù)載率為57.4%。

    標(biāo)準(zhǔn)曲線制作:將濃度分別為0、5、10、15、20、25μg/mL的苦參堿溶液置于波長為208nm的紫外分光光度計中測吸光度,計算其線性關(guān)系為Y=0.0364X+0.0077,r=0.9994.

    負(fù)載率=(M0-M1)/M0×100%(M0是苦參堿的總質(zhì)量,M1是未被負(fù)載苦參堿質(zhì)量)

    2.9.2PMMA/CS納米微球負(fù)載苦參堿的藥物釋放測試 采用透析法考察負(fù)載苦參堿的納米粒在PBS=7.4中的釋放度。將洗去未被負(fù)載苦參堿的載藥納米粒置于透析袋(10000~14000)中,在25℃50mL的PBS=7.4溶液中釋放介質(zhì)。并在不同的時間取樣測吸光度,計算釋放率,見圖3。可以看出苦參堿溶液在45min的時候釋放率達(dá)到90%而被納米粒負(fù)載的苦參堿在16h才接近90%,表明PMMA/CS對苦參堿的負(fù)載可延緩藥物釋放。

    圖3 負(fù)載苦參堿的PMMA/CS納米粒與苦參堿溶液體外釋放曲線

    3 討論

    APS和CS上的氨基構(gòu)成氧化還原體系,引發(fā)MMA在CS上的接枝共聚反應(yīng),紅外圖(見圖2)可看出,1725cm-1,1149cm-1有明顯吸收,表明MMA已接枝上去。由于PMMA的憎水性和CS的親水性使其在水溶液中形成了微球型。本實驗首先對其形成微球型進(jìn)行單因素實驗,結(jié)果表明溫度、APS含量、MMA與CS質(zhì)量配比對殼核納米粒的粒徑有一定的影響。并進(jìn)行正交試驗和對正交結(jié)果進(jìn)行極差分析發(fā)現(xiàn)對接枝率和接枝效率影響為:配比>APS含量>溫度;且表明5號接枝率和接枝效率都是最高的,粒徑為217.5nm,PDI值為0.02,Zeta電位為34.4±7.11;SEM照片可看出合成的納米微球形貌皆為有殼核的球,粒徑大小都較為均一,分散性較好。因此在溫度為70°,APS含量為0.018g,MMA/CS配比為10時,可獲得性能較好,接枝率為88.1%,接枝效率為74.2%的納米粒,并將其用于負(fù)載苦參堿和藥物釋放度測試,結(jié)果良好。綜上所述,本研究確定了可形成穩(wěn)定,大小均一,黏連度低的合成PMMA/CS微球的條件,且該方法簡便,成本低。并且使用水溶性的無機(jī)物引發(fā)劑比使用有機(jī)油性引發(fā)劑更容易除去,減小殘留物,更有利于此PMMA/CS納米微球作為酶固定化的載體或藥物載體。

    [1]王芳寧,孫賓賓,周怡婷,等, 過硫酸銨引發(fā)丙烯酸甲酯接枝羧甲基甲殼素共聚[J].化學(xué)與生物工程, 2007, 24(6):18-20.

    [2]Montri Ratanajanchai, Sunhapas Soodvilai,Nuttaporn Pimpha et al.Polyethylenimine-immobilized core-shell nanoparticles: synthesis,characterization, and biocompatibility test [J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2014, 34(1):377-83.

    [3]Inphonlek S, Pimpha N, Sunintaboon P. Synthesis of poly(methyl methacrylate) core/chitosan-mixed-polyethyleneimine shell nanoparticles and their antibacterial property [J]. Colloids and Surfaces B:Biointerfaces, 2010, 77(2):219-226.

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