2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)中膜厚度與低度白蛋白尿的相關(guān)性

商書霞，李曉靜，宋光耀，牛耘，段麗君，郭洪濤

（1.冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北邯鄲056200；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北石家莊050051）

研究證實(shí)，糖尿病血管病變病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化［1］，氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能紊亂參與動脈粥樣硬化的形成。頸動脈粥樣硬化及斑塊是糖尿病大血管病變之一，高血糖通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過多的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），損傷內(nèi)皮祖細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂，從而促發(fā)炎性反應(yīng)。頸動脈在顱外位置相對表淺，便于進(jìn)行彩色超聲檢查，因此，頸動脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）可作為臨床上糖尿病大血管疾病的篩查項(xiàng)目，為治療提供依據(jù)［2］。

低度白蛋白尿是指尿白蛋白／肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）處于正常范圍內(nèi)（＜30 mg／g）的高限。尿微量白蛋白被認(rèn)為是血管內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志［3］，與氧化應(yīng)激有關(guān)。Zhang等［4］對9 579例尿白蛋白排泄正常的健康人群進(jìn)行研究，結(jié)果顯示低度白蛋白尿與代謝綜合征及其并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)。而且，低度白蛋白尿與心血管疾病等大血管病變及其死亡率密切相關(guān)［5－6］。在正常體檢人群中，即使低風(fēng)險（Framingham危險評分＜10%）和中風(fēng)險（Framingham危險評分＞10%和＜20%）人群，低度白蛋白尿的存在也會增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險［7］。張婕等［8］研究結(jié)果顯示，獨(dú)立于其他傳統(tǒng)心血管危險因素，低度白蛋白尿是CIMT增厚的危險因素。本研究分析2型糖尿?。═2DM）患者CIMT與低度白蛋白尿的關(guān)系，為早期干預(yù)、避免糖尿病大血管事件的發(fā)生發(fā)展提供一定的臨床依據(jù)。

1　對象與方法

1.1　臨床資料

選擇2014年1月至2017年1月我院內(nèi)分泌科住院T2DM患者460例，男253例，女207例，年齡23～70歲，平均年齡（57.62±9.10）歲；病程 0.3～20年，平均病程（9.50±5.55）年；所有研究對象均符合WHO（1999年）制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或＞70歲者；1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病引起的繼發(fā)性糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等嚴(yán)重急性并發(fā)癥者；肝炎病史、藥物及乙醇性肝損傷者；惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、貧血及感染者；嚴(yán)重心腎功能不全者；近1年應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物者；微量白蛋白尿及大量白蛋白尿者（UACR≥30 mg／g）；腎功能異常即腎小球?yàn)V過率（GFR）＜60 mL／（min·1.73 m2）及血肌酐＞133μmol／L者；腎小球腎炎、腎病綜合征、狼瘡腎病、痛風(fēng)患者。

1.2　一般資料收集

對納入對象詢問一般情況，包括姓名、性別、吸煙、飲酒、年齡、病程等；患者近 3月應(yīng)用 ARB、ACEI、降糖及降脂藥物情況；進(jìn)行體格檢查，包括身高、體重，身高以厘米（cm）為單位，數(shù)據(jù)精確到0.1 cm；體重測量精確到0.1 kg。計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。監(jiān)測收縮壓、舒張壓，血壓測量時，被測對象取坐位，安靜狀態(tài)下或至少休息5 min，使用加壓袖帶汞柱式血壓計(jì)測量，肘部應(yīng)置于心臟同一水平，血壓至少應(yīng)測量2次，間隔時間1～2 min，并取其平均值。

1.3　實(shí)驗(yàn)室檢查

所有研究對象均禁食8～10 h，次日清晨空腹采集肘靜脈血，并立即送往檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測。包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、白蛋白、血肌酐、糖化血紅蛋白（HbA1c），采用Hitachi7600型全自動生化分析儀（日本日立公司）。

每一位受試者均留取晨尿（早上7：00）5～10 mL，尿液標(biāo)本經(jīng)充分振蕩，3 000 r／min離心10 min，采用速率散射比濁法測定尿白蛋白，并采用堿性苦味酸法測定尿肌酐（科寶Pailo300型），計(jì)算UACR。

1.4　UACR分組標(biāo)準(zhǔn)

在所有正常蛋白尿的T2DM中，UACR中位水平為13.69 mg／g，根據(jù) UACR四分位切點(diǎn)分為4組，分別為 0＜Q1＜7.06 mg／g（n＝112），7.06≤Q2＜8.91 mg／g（n＝118），8.91≤Q3＜12.10 mg／g（n＝115），12.10≤Q4＜30.0 mg／g（n＝115）。

1.5　超聲檢測CIMT

選用島津公司SDU-1200超聲檢查儀進(jìn)行CIMT測量，探頭的頻率為7.5～10 MHz。先進(jìn)行右側(cè)頸總動脈橫斷面的掃查，從頸總動脈起始處至頸內(nèi)動脈無法顯示為止。首先，大致了解頸總動脈走行、內(nèi)中膜情況及斑塊位置，然后進(jìn)行右側(cè)頸總動脈縱切掃查，測量距頸總動脈分叉處1.0 cm近端處的頸總動脈遠(yuǎn)側(cè)壁內(nèi)膜到中層厚度。用同樣的方法測量左側(cè)頸總動脈CIMT，取左右兩側(cè)的較大值進(jìn)行分析。CIMT≤1.0 mm為無 CIMT增厚（267例）；CIMT≥1.0 mm為 CIMT增厚（193例）。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用比、率或頻數(shù)表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩組間比較用LSD-t檢驗(yàn)。危險因素分析采用 Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　一般資料及生化指標(biāo)比較

在排除吸煙、飲酒、性別等干擾因素后對Q1－Q4組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。4組間降糖藥物（磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑、胰島素）及他汀類藥物的使用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。4組間CIMT增厚的患病率逐漸升高，分別為 30.36%、38.14%、45.22%、53.91%。而且從Q1到Q4組，隨著UACR水平的升高，BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、總膽固醇逐漸升高。見表2。

表1　4組間降糖藥物和他汀類藥物使用情況比較　例（%）

表2　4組間一般資料及生化指標(biāo)比較

2.2　CIMT的相關(guān)危險因素分析

Pearson相關(guān)分析顯示，CIMT與 UACR（r＝0.300，P＜0.01）、BMI（r＝0.497，P＜0.01）、HbA1c（r＝0.645，P＜0.01）呈正相關(guān)。

2.3　CIMT影響因素的Logistic回歸分析

以CIMT為因變量，以各項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)為自變量，進(jìn)行 Logistic回歸分析。結(jié)果顯示 UACR、BMI、收縮壓、HbA1c與 CIMT增厚發(fā)生率相關(guān)（P均 ＜0.01）。見表3。

表3　CIMT影響因素的多元逐步回歸分析

3　討論

糖尿病腎病的病理基礎(chǔ)是內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致的微血管病變［9］。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)因子如黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、白細(xì)胞介素6、C反應(yīng)蛋白等引起的炎癥反應(yīng)可能參與頸動脈粥樣硬化形成過程。臨床上尿微量白蛋白的檢測是糖尿病腎病早期診斷較為敏感、可靠的指標(biāo)。收集24 h尿標(biāo)本行尿白蛋白定量測定雖然是尿白蛋白排泄率檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但患者依從性差，且留取尿液時間過長，導(dǎo)致其在臨床上應(yīng)用受到限制。目前有研究已證實(shí)，24 h尿標(biāo)本和多次收集的尿樣測定的尿微量白蛋白均值與單次測定值具有很好的相關(guān)性［10］。因此，多指南均建議在臨床實(shí)踐中可采集單次尿樣測定尿微量白蛋白。

Schutte等［11］研究顯示，在腎功能正常非糖尿病非洲男性人群中，校正相關(guān)因素后，夜間收縮壓（β＝0.347、P＝0.003），舒張壓（β＝0.298、P＝0.010），平均動脈壓（β＝0.331、P＝0.004）與UACR值呈正相關(guān)，而且，白天（β＝0.265、P＝0.032）和夜間（β＝0.258、P＝0.038）的脈壓差、脈搏波速度（β＝0.271、P＝0.032）也與 UACR值呈正相關(guān)，提示低度白蛋白尿與動脈硬度及動態(tài)血壓相關(guān)。Raff等［12］研究也顯示，低度白蛋白尿與心血管疾病有關(guān)，而且可作為高血壓等靶器官損害的危險參數(shù)。Li等［13］的研究也表明，在正常范圍UACR的T2DM患者中，隨著UACR升高，CIMT增加。本研究結(jié)果表明，隨著UACR上升，CIMT逐漸升高；且Pearson相關(guān)分析顯示，CIMT與UACR呈正相關(guān)；Logistic回歸分析結(jié)果顯示UACR與CIMT增厚發(fā)生率呈獨(dú)立相關(guān)。Goud等［14］的研究顯示，血清內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、血管內(nèi)皮生長因子、超敏C反應(yīng)蛋白濃度隨著UACR的升高而上升，說明尿白蛋白增多與內(nèi)皮細(xì)胞損害及炎癥反應(yīng)有關(guān)。頸動脈粥樣硬化與低度白蛋白尿相關(guān)的可能機(jī)制：白蛋白尿是由于全身血管特別是腎小管的廣泛滲漏所致［15］，白蛋白、脂質(zhì)和其他大分子物質(zhì)在血管壁積聚，引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化［16］。同時，微量白蛋白可通過動脈粥樣硬化患者受損的內(nèi)皮細(xì)胞滲透至內(nèi)膜下，使尿液中的白蛋白水平增加，造成惡性循環(huán)。由此提示臨床上UACR升高可作為T2DM患者動脈粥樣硬化發(fā)生的早期標(biāo)志。

綜上所述，本研究證實(shí)在T2DM患者中低度白蛋白尿和CIMT增厚相關(guān)。即使在正常參考值范圍內(nèi)的UACR，與T2DM患者的CIMT升高的發(fā)生率也密切相關(guān)。臨床上，通過檢測UACR水平的變化，能提醒臨床醫(yī)生及早關(guān)注動脈粥樣硬化的發(fā)生，預(yù)防及延緩T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

［參考文獻(xiàn)］

礦區(qū)采用工業(yè)礦體品位為≥8%；3.5%≤低品位工業(yè)礦體品位<8%的標(biāo)準(zhǔn)，在區(qū)內(nèi)圈定了3條礦化帶、1條晶質(zhì)石墨工業(yè)礦體、13條晶質(zhì)石墨低品位礦體(表1)。

［1］Moon J，Lee CJ，Lee SH，etal.The impactof diabetes mellitus on vascular biomarkers in patients with endstage renal disease［J］.YonseiMed J，2017，58（1）：75－81.

［2］Steinvil A，Sadeh B，Arbel Y，etal.Prevalence and predictors of concomitant carotid and coronary artery atherosclerotic disease［J］.JAm Coll Cardiol，2011，57（7）：779－783.

［3］Chang FC，Lai TS，Chiang CK，et al.Angiopoietin-2 is associated with albuminuria and microinflammation in chronic kidney disease［J］. PLoS One，2013，8（3）：e54668.

［4］Zhang J，Chen Y，Xu Y，et al.Low-grade albuminuria is associated with metabolic syndrome and its components in middle-aged and elderly Chinese population［J］.PLoSOne，2013，8（6）：e65597.

［5］Nah EH，Cho S，Kim S，etal.Comparison ofurine albumin-to-creatinine ratio（ACR）between ACR strip test and quantitative test in prediabetes and diabetes［J］.Ann Lab Med，2017，37（1）：28－33.

［6］Ingelsson E，Sundstrom J，Lind L，et al.Low-grade albuminuria and the incidence ofheart failure in a community-based cohort of elderly men［J］.Eur Heart J，2007，28（14）：1739－1745.

［8］張婕，李勉，王天歌，等.低度蛋白尿與頸動脈內(nèi)中膜厚度相關(guān)性研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016，32（7）：572－578.

［9］Leung WK，Gao L，Siu PM，etal.Diabetic nephropathy and endothelial dysfunction：Current and future therapies，and emerging of vascular imaging for preclinical renal-kinetic study［J］.Life Sci，2016，166（1）：121－130.

［10］Witte EC，Lambers Heerspink HJ，de Zeeuw D，et al.First morning voids are more reliable than spot urine samples to assess microalbuminuria［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20（2）：436－443.

［11］Schutte R，Schutte AE，Huisman HW，et al.Arterial stiffness，ambulatory blood pressure and low-grade albuminuria in non-diabetic African and Caucasianmen：the SABPA study［J］.Hypertens Res，2011，34（7）：862－868.

［12］Raff U，Schmidt BM，Schwab J，et al.Renal resistive index in addition to low-grade albuminuria complements screening for targetorgan damage in therapy-resistanthypertension［J］.J Hypertens，2010，28（3）：608－614.

［13］LiMF，Tu YF，Li LX，et al.Low-grade albuminuria is associated with early but not late carotid atherosclerotic lesions in community-based patientswith type 2 diabetes［J］.Cardiovasc Diabetol，2013，12：110.

［14］Goud BK，Nayal B，DeviOS，et al.Comparison ofmi croalbuminuria with hs-CRP and low density lipoprotein levels in nondiabetic，nonhypertensivemyocardial infarction patients［J］.J Cardiovasc Dis Res，2012，3（4）：287－289.

［15］Miyoshi K，Okura T，Tanino A，et al.Usefulness of the renal resistive index to predict an increase in urinary albumin excretion in patients with essential hypertension［J］.JHum Hypertens，2017，31（1）：66－69.

［16］Joseph P，IshaiA，ManiV，etal.Short-term changes in arterial inflammation predict long-term changes in atherosclerosis progression［J］.Eur JNucl Med Mol Imaging，2017，44（1）：141－150.