美羅華聯(lián)合CHOP方案治療EBV陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的短期隨訪研究

蔡崗麗

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)美羅華聯(lián)合CHOP方案（環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）治療EBV陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的效果，并進(jìn)行短期隨訪。 方法 選取我院2015年3月～2017年1月收治的120例EBV陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者為本次研究對(duì)象，按照治療方式不同分為對(duì)照組（60例，CHOP方案）與觀察組（60例，美羅華+CHOP方案），對(duì)比兩組療效、生存率、無(wú)進(jìn)展生存率、不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組臨床治療總有效率為91.67%（55/60），遠(yuǎn)高于對(duì)照組的75.00%（45/60），數(shù)據(jù)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組生存率96.67%（58/60），對(duì)照組生存率91.67%（55/60），數(shù)據(jù)組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組無(wú)進(jìn)展生存率60.00%（36/60），對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存率41.67%（25/60），數(shù)據(jù)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組在治療過(guò)程中未出現(xiàn)惡心嘔吐、發(fā)熱毒副反應(yīng)，與對(duì)照組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 美羅華+CHOP方案治療EBV陽(yáng)性DLBCL患者能夠有效提升其臨床效果與無(wú)進(jìn)展生存率，且降低惡心嘔吐、發(fā)熱毒副反應(yīng)，其余毒副反應(yīng)與CHOP方案無(wú)明顯差異，可臨床應(yīng)用與推廣。

[關(guān)鍵詞] 美羅華；彌漫大B細(xì)胞；淋巴瘤；化學(xué)治療

[中圖分類號(hào)] R733.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）05-0013-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of rituximab combined with CHOP regimen（cyclophosphamide+epirubicin+vincristine+prednisone） in the treatment of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma and to conduct short-term follow-up. Methods 120 patients with EBV-positive diffuse large B cell lymphoma who were treated in our hospital from March 2015 to January 2017 were selected as the study subjects and divided into control group（n=60， CHOP regimen） and observation group（n=60， rituximab+CHOP regimen）， according to different treatment methods. The curative effect， survival rate， progression-free survival rate and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of clinical treatment in observation group was 91.67%（55/60）， which was much higher than that in control group（75.00%， 45/60）. There was significant difference between two groups（P<0.05）. The survival rate of the observation group and the control group was 96.67%（58/60） and 91.67%（55/60）， respectively， and there was no significant difference in the data between the two groups（P>0.05）. The progressive-free survival rate was 60.00%（36/60） in the observation group and 41.67%（25/60） in the control group， and the difference was significant between the two groups （P<0.05）. Adverse reactions： The nausea and vomiting， fever toxic did not occur in the observation group in the course of treatment， and there was significant difference in the corresponding data sets between the observation group and the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the remaining data between the two groups（P>0.05）. Conclusion The rituximab combined with CHOP regimen in patients with EBV-positive DLBCL can effectively improve the clinical effect and progression-free survival rate， and reduce the side effects such as nausea and vomiting， fever， which has no significant difference compared with CHOP regimen in remaining toxic side effects and can be applied and promoted in clinical.

[Key words] Rituximab； Diffuse large B cells； Lymphoma； Chemotherapy

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種發(fā)病率較高的非霍奇金淋巴瘤（Non-hodgkin's lymphoma，NHL）[1]，其發(fā)病率占30%～40%，其生物學(xué)行為屬侵襲性，但部分病例可采取針對(duì)性措施達(dá)到治愈的效果。目前CHOP方案為DLBCL治療的常規(guī)根治性方案[2]，但其臨床治愈率較低，為30%～40%左右。在淋巴造血組織腫瘤中，EB病毒（EBV）主要與NHL、Burkitt淋巴瘤發(fā)病密切相關(guān)[3，4]。美羅華又稱為利妥昔單抗（Rituximab），為CD20單克隆抗體，在近些年的臨床研究中，針對(duì)NHL有較好臨床效果，在20世紀(jì)初NCCN治療指南已將CHOP方案作為DLBCL一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本次研究針對(duì)我院收治的120例EBV陽(yáng)性DLBCL患者采用美羅華+CHOP治療，取得肯定結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對(duì)象選取2015年3月～2017年1月我院收治的120例EBV陽(yáng)性DLBCL患者。按照治療方式不同分為對(duì)照組（60例）與觀察組（60例）。兩組患者基線資料：對(duì)照組：男41例，女19例；年齡23～81歲，平均（54.3±2.6）歲；首次就診臨床病理分期（Ann Arbor分期）Ⅲ期36例，Ⅳ期24例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)（International prognostic index，IPI）中高危32例，高危28例；合并B癥狀（半年內(nèi)無(wú)明顯原因發(fā)熱、盜汗、體重減輕>10%）24例；有巨大腫物（淋巴結(jié)直徑>10 cm）3例；有骨髓侵犯5例。觀察組：男38例，女22例；年齡20～80歲，平均（53.7±2.9）歲；Ann Arbor分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期23例；IPI：中高危36例，高危24例；合并B癥狀（半年內(nèi)無(wú)明顯原因發(fā)熱、盜汗、體重減輕>10%）27例；有巨大腫物（淋巴結(jié)直徑>10 cm）3例；有骨髓侵犯6例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢驗(yàn)確診為DLBCL，且免疫組化為EBV陽(yáng)性；②預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；③本次研究前未參與其他化療方案；④無(wú)異體蛋白過(guò)敏史；⑤身體綜合情況耐受本次治療方案；⑥非妊娠期、哺乳期；⑦存在可測(cè)量的進(jìn)展性病變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤細(xì)胞已侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②患者合并其他惡性腫瘤，合并主要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變；③處妊娠期、哺乳期；④依從性差、無(wú)法取得研究數(shù)據(jù)患者，研究途中自動(dòng)脫落患者。

本次研究開(kāi)始前均由責(zé)任護(hù)士與患者及患者家屬進(jìn)行一對(duì)一交流，告知其本次研究目的、方法、預(yù)期結(jié)果、意義，告知患者可以自愿選擇參與本次研究，不選擇或中途退出其自身疾病診療不受任何影響并給予患者及家屬考慮時(shí)間24 h。本次研究申請(qǐng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)開(kāi)展，獲批準(zhǔn)。120例患者均為知情條件下自愿參與，且簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法

對(duì)照組采用CHOP方案：環(huán)磷酰胺（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023036，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司）750 mg/m2，首日；表阿霉素（批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)X19990296，生產(chǎn)企業(yè)：Antibioticos S.P.A.）50 mg/m2，首日；長(zhǎng)春新堿（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084628，生產(chǎn)企業(yè)：海南長(zhǎng)春花藥業(yè)有限公司）1.4 mg/m2，首日（最大劑量為2 mg）；強(qiáng)的松（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020201，生產(chǎn)企業(yè)：天津天藥藥業(yè)股份有限公司）100 mg/d，d1～5。治療過(guò)程中給予常規(guī)止吐、保護(hù)胃黏膜、保肝等支持治療，患者每周檢查1次血常規(guī)、肝腎功能，出現(xiàn)嚴(yán)重異常給予細(xì)胞刺激因子支持治療?；颊邫z查出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少且持續(xù)至第2周期則給予環(huán)磷酰胺、表阿霉素劑量減少20%～50%。3周為1個(gè)周期，合計(jì)治療8個(gè)周期。

觀察組采用美羅華+CHOP方案，在開(kāi)始CHOP方案前一日給予美羅華（批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20120005，生產(chǎn)企業(yè)：Roche Diagnostics GmbH）375 mg/m2。在使用美羅華之前30 min給予苯海拉明20 mg肌注+地塞米松5 mg靜推，可以有效防治過(guò)敏反應(yīng)。在使用美羅華的過(guò)程中如果患者出現(xiàn)發(fā)熱、心率加快或者其他嚴(yán)重副作用可以降低輸注速度或停止一段時(shí)間后繼續(xù)降低輸注速度。CHOP方案同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者療效：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）、進(jìn)展（PD）以及治療總有效率（RR）、生存率、無(wú)進(jìn)展生存率、不良反應(yīng)。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RECTIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)判：CR：腫瘤完全消失，維持時(shí)間>4周；PR：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積降低>50%，維持時(shí)間>4周；NC：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積降低<50%或增大<25%，未出現(xiàn)新病灶；PD：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。RR=CR+PR。無(wú)進(jìn)展時(shí)間：自治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展時(shí)間。不良反應(yīng)：自治療開(kāi)始至隨訪結(jié)束/對(duì)象死亡所發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生則記錄。本次研究自治療開(kāi)始至結(jié)束后3個(gè)月為隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究所得數(shù)據(jù)采用雙盲法進(jìn)行錄入與校對(duì)，雙人雙次錄入，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽檢，抽檢合格率為95%以上則認(rèn)為數(shù)據(jù)有效。有效數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均全部完成本次研究，中途無(wú)脫落；所有患者均于出院前進(jìn)行健康宣導(dǎo)并告知需完成有效隨訪，全部患者均獲得有效隨訪。

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率（RR）明顯高于對(duì)照組，兩組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.0000，P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組生存率及無(wú)進(jìn)展生存率比較

兩組患者自治療開(kāi)始至隨訪結(jié)束，觀察組出現(xiàn)2例死亡病例，生存率96.67%（58/60），對(duì)照組出現(xiàn)5例死亡病例，生存率91.67%（55/60），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.3654，P>0.05）；觀察組無(wú)進(jìn)展生存率60.00%（36/60），對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存率41.67%（25/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.0345，P<0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

觀察組在治療過(guò)程中未出現(xiàn)惡心嘔吐、發(fā)熱等毒副反應(yīng)，2例患者在滴注過(guò)程中出現(xiàn)心悸、胸悶，考慮與滴注速度過(guò)快有關(guān)，降低滴注速度50%后癥狀逐漸消失，未采取其他輔助治療措施。其余不良反應(yīng)見(jiàn)表2。

3 討論

WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中將DLBCL定義為彌漫增生的大B細(xì)胞惡性腫瘤[6]。其主要為大B淋巴樣細(xì)胞組成的腫瘤，以彌漫性模式進(jìn)行生長(zhǎng)，按組織形態(tài)與部位可以將其分為四型：①非特殊型。在形態(tài)學(xué)上包括：中心母細(xì)胞型、間變型、免疫母細(xì)胞型與罕見(jiàn)的形態(tài)學(xué)變異型；②其他亞型。EBV陽(yáng)性、具有T細(xì)胞/組織細(xì)胞、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)；③其他大B細(xì)胞淋巴瘤。主要包括縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤、炎癥相關(guān)DLBCL、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤；④交界型DLBCL。主要包括介于DLBCL與Burkitt之間、DLBCL與經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間不能以目前分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類的B細(xì)胞淋巴瘤。EBV是由Epstein與Barr在非洲兒童Burkitt淋巴瘤組織中分離出來(lái)的一種嗜淋巴細(xì)胞γ-DNA皰疹病毒[7]，其發(fā)病機(jī)制主要為通過(guò)與人體組織中的B淋巴細(xì)胞膜上的C3d受體進(jìn)行結(jié)合而感染B細(xì)胞[8]。目前臨床研究認(rèn)為[9]，DLBCL發(fā)病主要人群為年齡較高人群，DLBCL的發(fā)生與病毒感染、免疫缺陷等影響因素相關(guān)，潛伏免疫缺陷是其中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。何深[10]對(duì)91例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤與EB病毒的關(guān)系進(jìn)行研究，得出結(jié)論：DLBCL的發(fā)生、發(fā)展與EBV感染有相關(guān)性，且陰性表達(dá)率高于陽(yáng)性，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明EBV陽(yáng)性DLBCL在臨床中的研究具有十分重要的價(jià)值。

程波等[11]對(duì)1例老年性EBV陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者的B癥狀與高齡（>70歲）會(huì)導(dǎo)致預(yù)后欠佳。本次研究中出現(xiàn)B癥狀合計(jì)51例，但因?yàn)檠芯侩S訪時(shí)間較短并未就B癥狀與高齡與患者預(yù)后進(jìn)行深入研究。本次研究中對(duì)EBV陽(yáng)性DLBCL患者采取CHOP治療與美羅華+CHOP方案治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采取聯(lián)合治療的觀察組臨床治療總有效率為91.67%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的75.00%。美羅華是由高純度鼠源性的可變區(qū)與人源性的穩(wěn)定區(qū)共同構(gòu)成的嵌合體，其能夠特異性地與CD20抗原進(jìn)行結(jié)合，從而溶解腫瘤細(xì)胞，并對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制效果，從而促使腫瘤細(xì)胞的凋亡。美羅華抗腫瘤機(jī)制考慮有以下幾個(gè)方面：①美羅華的Fc片段能夠與巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，對(duì)效應(yīng)細(xì)胞失訪具有細(xì)胞毒性的穿孔素與顆粒酶進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，對(duì)抗體依賴的細(xì)胞毒作用進(jìn)行介導(dǎo)。②美羅華能夠與補(bǔ)體的C1q進(jìn)行結(jié)合，讓補(bǔ)體蛋白固定于抗體包裹的腫瘤細(xì)胞表面，從而對(duì)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用進(jìn)行介導(dǎo)。③特異性與CD20抗原進(jìn)行結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞的凋亡。④美羅華中的人Fc受體具有多態(tài)性，在治療過(guò)程中會(huì)激活腫瘤細(xì)胞耐藥性并對(duì)其產(chǎn)生改善作用。

國(guó)外研究報(bào)道中指出[12]，美羅華+CHOP方案不僅對(duì)老年患者有效，亦對(duì)年輕DLBCL患者有效。在2010年國(guó)外的一項(xiàng)研究報(bào)道中[13]，其對(duì)DLBCL患者進(jìn)行為期10年的隨訪，結(jié)果數(shù)據(jù)表明，其中399例高齡（60～80歲）DLBCL患者分為CHOP與美羅華+CHOP方案治療，其10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為美羅華+CHOP組36.5%與CHOP組20.0%，總體生存率美羅華+CHOP組43.5%與CHOP組27.6%，且兩種方案毒副反應(yīng)比較無(wú)明顯差異。這一研究結(jié)果更加肯定了美羅華的臨床應(yīng)用價(jià)值[14]，特別是對(duì)高齡患者的積極治療意義。目前國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)EBV陽(yáng)性DLBCL患者采用美羅華+CHOP治療長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪報(bào)道。本次研究對(duì)EBV陽(yáng)性DLBCL患者采用美羅華+CHOP治療其觀察組生存率96.67%，對(duì)照組生存率91.67%（55/60），數(shù)據(jù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2426），可能與本次研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組無(wú)進(jìn)展生存率60.00%，對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存率41.67%，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0446），提示美羅華+CHOP不但能夠?qū)h(yuǎn)期無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)行提升，對(duì)近期無(wú)進(jìn)展生存率也能起到有效提升效果。本次研究結(jié)果：觀察組在治療過(guò)程中未出現(xiàn)惡心嘔吐、發(fā)熱等毒副反應(yīng)，2例患者在滴注過(guò)程中出現(xiàn)心悸、胸悶，考慮與滴注速度過(guò)快有關(guān)[15，16]，降低滴注速度50%后癥狀逐漸消失；而對(duì)照組18例惡心嘔吐、3例發(fā)熱，與本院美羅華應(yīng)用之前30 min給予苯海拉明20 mg肌注+地塞米松5 mg靜推處理措施有關(guān)[17]。苯海拉明為抗組胺藥，具有抗組織胺H1受體作用，對(duì)中樞神經(jīng)有較強(qiáng)抑制作用[18，19]；地塞米松具有免疫抑制作用[20，21]，對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)行抑制或防止，兩種藥物聯(lián)用可以有效防治過(guò)敏反應(yīng)。

本次研究因研究時(shí)間有限且選取樣本量較小，無(wú)法對(duì)美羅華+CHOP治療EBV陽(yáng)性DLBCL患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，后期可對(duì)其遠(yuǎn)期療效及CR患者繼續(xù)采用美羅華治療是否能夠提高其遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行深入大規(guī)模研究。

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（收稿日期：2017-11-03）