6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成研究進(jìn)展

徐 堯

（滁州城市職業(yè)學(xué)院，安徽 滁州 239000）

6-氟-4-色滿酮-2-甲酸是6-取代-4-色滿酮-2-甲酸的一種衍生物，它具有生理和藥理活性，因此，對(duì)其制備的研究具有很重要的價(jià)值。6-氟-4-色滿酮-2-甲酸是一種合成和開(kāi)發(fā)藥物的重要中間體，也可以作為一些含氟苯并吡喃類化合物的中間體，在藥物合成的工藝中占據(jù)很重要的地位。

1 6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成方法

1.1 對(duì)氟苯酚與順丁烯二酸酐酚酯化

酚類物質(zhì)與酸酐的酯化反應(yīng)所用的催化劑有堿性和酸性兩類[1]，對(duì)氟苯酚與順丁烯二酸酐發(fā)生酚酯化反應(yīng)時(shí)，可以先讓氟苯酚和氫氧化鈉作用形成鈉鹽，目的是增加其親核性，再選擇室溫條件下，與順丁烯二酸酐發(fā)生反應(yīng)，同時(shí)，氫氧化鈉還起催化作用[2]。

1.1.1 反應(yīng)原理

此合成法的反應(yīng)原理如圖1所示。

圖1 對(duì)氟苯酚與順丁烯二酸酐酚酯化

1.1.2 操作流程

（1）稱量對(duì)氟苯酚2.35 g，并用1 mol/L 25 mL的氫氧化鈉溶液將其溶解。

（2）稱量順丁烯二酸酐1.18 g，加入上述混合液中，攪拌使其全部溶解，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h。

（3）將上述反應(yīng)后的液體倒入鹽酸與冰的混合體系中，再過(guò)濾、水洗、干燥，可得產(chǎn)品1.76 g，計(jì)算產(chǎn)率約為70.0%。

1.2 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸羧基酯化

在工業(yè)生產(chǎn)中，羧基酯化多采用無(wú)機(jī)酸作催化劑[3]，酯化率較高，但存在因濃硫酸的強(qiáng)氧化性導(dǎo)致：生產(chǎn)設(shè)備易腐蝕、有機(jī)物易失水、碳化、反應(yīng)后處理繁瑣等缺點(diǎn)[4]。對(duì)3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸進(jìn)行羧基酯化時(shí)，可以選擇對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，因?yàn)橛袡C(jī)酸能夠與有機(jī)相更好地相溶，能促進(jìn)反應(yīng)向著正相進(jìn)行，讓酯化達(dá)到更好的效果。

1.2.1 反應(yīng)原理

此合成法的反應(yīng)原理如圖2所示。

圖2 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸的羧基酯化

1.2.2 操作流程

（1）在圓底二頸瓶中分別加入：5.88 g的3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸，0.24 g對(duì)苯二酚，7.6 g對(duì)甲苯磺酸，30 mL苯和10 mL無(wú)水乙醇。再安裝一油水分離裝置，用氮?dú)庾霰Ｗo(hù)，在90 ℃的溫度條件下，進(jìn)行油浴加熱，回流攪拌反應(yīng)8 h。

（2）將反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸餾除去苯，再加入10 mL乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和、洗滌3次。

（3）將洗滌之后的反應(yīng)液，先用飽和氯化鈉水溶液洗至中性，再用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，之后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，將得到的桔黃色油狀物再經(jīng)減壓蒸餾，可獲產(chǎn)物5.39 g，計(jì)算得出產(chǎn)率為81.0%。

1.3 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯的Fries重排

酚酯在Lewis酸或者Bronsted酸催化下[5]可以發(fā)生Fries重排反應(yīng)。酚酯發(fā)生?；嘏胖?，可以形成鄰、對(duì)位羥基芳酮，這為合成芳基酮提供了方法[6]。3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯的Fries重排就是在氯化鋁催化的條件下反應(yīng)的[7]。

1.3.1 反應(yīng)原理

此合成法的反應(yīng)原理如圖3所示。

圖3 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯Fries重排

1.3.2 操作流程

（1）在100 mL燒瓶中先加入20 mL硝基苯，再迅速加入4.01 g無(wú)水氯化鋁，并攪拌溶解，待溫度降至室溫。慢攪拌，慢滴加3.57 g的3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯。再緩慢將溫度升至110 ℃，回流、攪拌反應(yīng)6 h。

（2）對(duì)反應(yīng)之后的混合液中緩緩滴加40 mL 1 mol/L鹽酸水溶液，慢攪拌至固體全部溶解。用分液漏斗將反應(yīng)液分層：用10 mL無(wú)水乙醚對(duì)水層萃取，再與有機(jī)層混合。將混合之后的有機(jī)層用10%氫氧化鈉溶液提取數(shù)次。

（3）再進(jìn)行分液，用10 mL無(wú)水乙醚萃取分液后水層。將水層中殘留的乙醚蒸去后，在冰浴下用濃鹽酸調(diào)整至酸性，經(jīng)過(guò)濾、干燥，可得黃色固體1.92 g，計(jì)算產(chǎn)率為61.4%。

1.4 3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸的環(huán)化

Michael加成反應(yīng)是一個(gè)親電的共軛體系（受體）和一個(gè)親核碳負(fù)離子（給體）進(jìn)行共軛加成的反應(yīng)。Michael加成在有機(jī)合成中應(yīng)用較廣泛。3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸環(huán)合反應(yīng)是以碳酸氫鈉溶液做催化劑，在羧基α-位碳原子發(fā)生1，4-Michael加成，環(huán)合得到產(chǎn)物[8]。

1.4.1 反應(yīng)原理

此合成法的反應(yīng)原理如圖4所示。

圖4 3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸環(huán)化

1.4.2 操作流程

（1）在100 mL的圓底燒瓶中先加入2.1 g 3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸，再加入50 mL10%的碳酸氫鈉溶液將其溶解。

（2）邊攪拌邊加熱至90 ℃，回流反應(yīng)15 min，待冷卻后，緩慢加入濃鹽酸，將溶液的pH調(diào)節(jié)至1。溶液變渾濁，靜置，等待白色晶體完全析出。

（3）將析出的白色晶體進(jìn)行抽濾、水洗、風(fēng)干，可制得白色固體1.8 g，計(jì)算產(chǎn)率為86.0%。

2 綜合比較

將上所述的6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的4種合成方法：酚酯化、羧基酯化、Fries重排、Michale加成，做比較，如表1所示。

表1 6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成方法比較

3 結(jié)語(yǔ)

綜合考慮反應(yīng)時(shí)間、溫度、催化劑等因素的影響及產(chǎn)率的高低，結(jié)合表1可以得出相對(duì)比較優(yōu)越的工藝合成方法：Michale加成，即3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸環(huán)合反應(yīng)合成法，此方法的反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高，具有很明顯的優(yōu)勢(shì)，而且反應(yīng)的溫度也不高，易控制。可以說(shuō)，這是一條比較好的合成路線，有很好的開(kāi)發(fā)前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃仲九，房鼎業(yè).化學(xué)工藝學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2001.

[2] 黃 憲，王彥廣，陳振初.新編有機(jī)合成化學(xué)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

[3] 汪艷飛，黃寶華，方巖雄，等.醇酸酯化反應(yīng)催化劑研究進(jìn)展[J].廣東化工，2007，34（7）：62-66.

[4] INUI K，KURABAYASHI T，SATO S.Direct synthesis of ethyl acetate from ethanolcarried out under pressure[J].Jourmal of Catalysis，2002，2（2）：207-215.

[5] OLIVEIRA A，OLIΝEIRA-CAMPOSA，RAPOSO M，et al.Fries rearrangement of dibenzofuran-2-y1 ethanoate under photochemical and Lewis-acid-catalyzed conditions[J].Tetrahedron，2004，60（29）：6145-6154.

[6] 鄭梅花，劉 洋，趙 瑾，等.Fries重排反應(yīng)催化劑的研究進(jìn)展杰[J].化工進(jìn)展，2008，27（1）：78-82.

[7] 王玉爐.有機(jī)合成化學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2005.

[8]柏一慧.奈必洛爾全合成[D].杭州：浙江大學(xué)，2007.