頭頸部腫瘤放療后甲狀腺損傷危險(xiǎn)因素分析*

皮國(guó)良，何漢平，畢建平，李瑩，黎艷萍

（湖北省腫瘤醫(yī)院 頭頸放療一科，湖北 武漢 430079）

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，對(duì)放射線(xiàn)敏感性高。放射治療是頭頸部腫瘤重要的治療方法，頭頸部腫瘤患者常需對(duì)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行照射或預(yù)防性照射[1]，因而放療常累及甲狀腺，造成甲狀腺損傷，影響患者治療依從性和生活質(zhì)量。隨著腫瘤治療技術(shù)的改進(jìn)，患者生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)[2]，其生活質(zhì)量日益引起臨床重視，放療導(dǎo)致的甲狀腺損傷也成為研究熱點(diǎn)之一。臨床對(duì)頭頸部腫瘤放射治療引起的甲狀腺損傷研究多以某種單一腫瘤為主，且對(duì)放療體積、劑量及相關(guān)病理影響因素的認(rèn)識(shí)有爭(zhēng)議[3]。本研究選取本院接受調(diào)強(qiáng)放射（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療的頭頸部腫瘤患者作為研究對(duì)象，分析影響放療后甲狀腺損傷的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步探討相關(guān)因素在預(yù)測(cè)甲狀腺損傷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月-2015年2月本院58例接受IMRT治療的頭頸部腫瘤患者作為研究對(duì)象。其中，男性32例，女性26例；年齡（44.26±13.83）歲。腫瘤分型：鼻咽癌27例，下咽癌9例，其他部位腫瘤22例；AICC/7th分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)：霍奇金淋巴瘤22例；分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳa期10例；分型：鱗癌49例，腺癌4例，未分化癌5例。所有患者均經(jīng)穿刺病理活檢確診，既往無(wú)放化療治療史。排除原發(fā)性甲狀腺癌、甲狀腺囊腫，入院時(shí)已伴有甲狀腺功能紊亂及精神意識(shí)障礙者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 放射治療方案

采用模擬CT機(jī)（Philip brilliance bore，CT）進(jìn)行掃描定位，先對(duì)頭頸部行CT掃描。參數(shù)：電壓120 kV；電流90 mA；螺距0.75；層厚4.25 mm，再以軸向視野行CT斷層顯像。將采集圖像傳至Pinnacle 3TM放療治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫(huà)大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）及周?chē)＜捌鞴?，使CTV在GTV外1 cm內(nèi)，計(jì)劃靶區(qū)體積為CTV外3～5 mm。危及器官劑量顳頜關(guān)節(jié)（＜60 Gy）、眼球（＜6 Gy）、垂體（＜50 Gy）、單側(cè)腮腺（＜25 Gy）及腦干（＜54Gy）。射線(xiàn)能量6 MV，50～70 Gy。其中，高危靶區(qū)（GTV外擴(kuò)展5～10 mm）57～70 Gy；低危靶區(qū)（可能受侵襲的周?chē)Y(jié)構(gòu)）50～54 Gy，1次/d，5次/周，共33～36次。采用靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)，共7個(gè)共面照射野，每個(gè)照射野含10～15個(gè)子野，通過(guò)射野方向觀設(shè)計(jì)照射野形狀、體積，并由計(jì)算機(jī)逆向系統(tǒng)自動(dòng)優(yōu)化。

1.3 觀察指標(biāo)

患者首次接受IMRT治療后即進(jìn)行隨訪(fǎng)，記錄甲狀腺損傷發(fā)生情況，以血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）＜0.1 mIU/L或 TSH＞4 mIU/L定義為甲狀腺損傷，亞臨床與臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）或甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）參照中國(guó)甲狀腺疾病診治指南有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。每個(gè)月復(fù)查T(mén)SH，以TSH水平首次出現(xiàn)異常時(shí)間為甲狀腺損傷發(fā)生時(shí)間。隨訪(fǎng)結(jié)束后收集患者的性別、年齡、腫瘤分期分型、甲狀腺體積（thyroidvolume，TV）及平均受照劑量（maximum tolerated dose，MTD）等基線(xiàn)和臨床治療資料。根據(jù)計(jì)量體積直方圖，記錄甲狀腺接受30、40、45及50 Gy劑量照射后的相對(duì)體積，分別用V30、V40、V45及V50表示，分析各臨床指標(biāo)與頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meiler生存曲線(xiàn)描述甲狀腺損傷發(fā)生率，多因素分析采用Logistic分析，采用ROC分析臨床指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺損傷的作用，以曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）表示預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪(fǎng)和甲狀腺損傷治療結(jié)果

隨訪(fǎng)時(shí)間5～28個(gè)月，平均17.50個(gè)月。隨訪(fǎng)期間共死亡5例，死亡率8.62%。其中，2例為下咽癌，分別于隨訪(fǎng)第9和13個(gè)月時(shí)因肺部感染致呼吸循環(huán)衰竭死亡，2例為鼻咽癌，1例于隨訪(fǎng)第11個(gè)月死于多器官功能衰竭，1例于隨訪(fǎng)第16個(gè)月因腫瘤大血管出血死亡，1例喉癌患者于隨訪(fǎng)第10個(gè)月因多器官功能衰竭死亡。5例患者死亡前末次隨訪(fǎng)TSH分別為7.26、6.57、7.91、6.79及0.07 mIU/L，均納入觀察組（甲狀腺損傷組）。隨訪(fǎng)期間共發(fā)生甲狀腺損傷27例，發(fā)生率46.55%。其中，甲減23例，占85.19%；亞臨床甲減者15例，5例TSH＞10 mIU/L，給予左甲狀腺素（L-T4）干預(yù)，1.6 μg/（kg·d），1次/d，每1～2周增加25 μg，至TSH恢復(fù)正常后停藥。另10例＜10 mIU/L，未出現(xiàn)臨床癥狀，持續(xù)監(jiān)測(cè)TSH、血清總甲狀腺素（total thyroxine 4，TT4）及游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）。出現(xiàn)臨床甲減8例，治療干預(yù)方法同亞臨床甲減TSH＞10 mIU/L者，至臨床癥狀消失，TSH、TT4及FT4恢復(fù)正常后停藥。甲亢4例，且均為亞臨床甲亢，占14.81%。TSH部分抑制，未出現(xiàn)甲亢癥狀，因而未行藥物干預(yù)，持續(xù)檢測(cè)TT3和TT4水平。隨訪(fǎng)期間甲狀腺損傷中位發(fā)生時(shí)間（18.56±0.95）個(gè)月（95%CI：16.703，20.411）。甲狀腺損傷和死亡事件發(fā)生曲線(xiàn)。見(jiàn)圖1。

2.2 甲狀腺損傷單因素分析

以甲狀腺損傷患者為觀察組，未發(fā)生甲狀腺損傷患者為對(duì)照組。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組接受IMRT放療的頭頸部腫瘤患者的年齡、臨床分期、V40及MTD分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 甲狀腺損傷患者多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值，賦值如下：年齡（≥40歲=0、＜40歲=1）、臨床分期（Ⅰ期 =3、Ⅱ期 =2、Ⅲ期=1）、MTD（＜48 Gy=0、≥48 Gy=1）及 V40（＜45%=0、≥ 45%=1），將上述指標(biāo)納入一般多因素Logistic分析模型，結(jié)果顯示年齡、V40及MTD是影響甲狀腺損傷的獨(dú)立因素（R=0.116、5.894及 9.375，均P=0.000）。

2.4 年齡、MTD及V40對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺損傷的價(jià)值分析

根據(jù)臨床病例資料繪制年齡、MTD及V403個(gè)獨(dú)立影響因素預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤患者IMRT放療后發(fā)生甲狀腺損傷的ROC曲線(xiàn)。結(jié)果顯示，年齡預(yù)測(cè)甲狀腺損傷的AUC為0.596（標(biāo)準(zhǔn)誤差=0.078，95%CI：0.443，0.748，P=0.212）；最佳截?cái)嘀禐?9.5歲，此時(shí)特異性為 0.815，敏感性為 0.516，95%CI=0.164，0.597。MTD對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺損傷的AUC為0.741（標(biāo)準(zhǔn)誤差=0.065，95%CI：0.614，0.868，P=0.002）；最佳截?cái)嘀禐?5.5 Gy，此時(shí)敏感性為0.741，特異性為0.645，95%CI：1.672，13.584。V40對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺損傷的AUC為 0.714（標(biāo)準(zhǔn)誤差 =0.070，95%CI：0.577，0.851，P=0.005）；最佳截?cái)嘀禐?9.5%，此時(shí)特異性為0.548，敏感性為0.926，95%CI：1.895，32.911。見(jiàn)圖2～4。

圖1 頭頸部腫瘤患者IMRT放療后甲狀腺損傷累積發(fā)生率

表1 甲狀腺損傷單因素分析

續(xù)表1

2.5 甲狀腺損傷患者年齡、V40及MTD比較

放療導(dǎo)致甲減和甲亢患者間的年齡、V40及MTD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 甲狀腺損傷多因素Logistic分析的相關(guān)參數(shù)

表3 甲狀腺損傷患者年齡和V40比較 （±s）

表3 甲狀腺損傷患者年齡和V40比較 （±s）

組別 例數(shù) 年齡/歲 V40/% MTD/Gy甲減 23 40.17±7.04 78.69±8.04 55.23±10.26甲亢 4 39.92±4.56 79.23±9.49 52.29±8.94 t值 0.070 0.121 0.527 P值 0.946 0.905 0.596

圖2 年齡對(duì)頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC分析

圖3 MTD對(duì)頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC分析

圖4 V40對(duì)頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC分析

3 討論

甲狀腺是頭頸部放療常累及的高危器官，甲狀腺 損傷主要是因放射線(xiàn)損傷甲狀腺細(xì)胞DNA，并啟動(dòng)了患者自身免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[6]。甲狀腺為晚反應(yīng)器官，本研究隨訪(fǎng)時(shí)間較短，甲狀腺損傷達(dá)46.55%，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，甲狀腺損傷發(fā)生率可能進(jìn)一步升高，提示在頭頸部放療中發(fā)生甲狀腺損傷的概率較高。原發(fā)性甲減是放療后最常見(jiàn)的甲狀腺損傷類(lèi)型，本研究甲減占85.19%，與既往報(bào)道吻合[7]。CAITLINKELLY等[8]學(xué)者研究顯示，頭頸部放療后有11.11%的患者發(fā)生甲狀腺癌變，提示頭頸部放療還可能增加繼發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究甲狀腺損傷的獨(dú)立影響因素對(duì)指導(dǎo)臨床，降低甲狀腺損傷發(fā)生率、改善患者預(yù)后具有重要意義。

臨床對(duì)頭頸部放療后誘發(fā)甲狀腺損傷的影響因素報(bào)道較多，包括MTD、受照體積、放射技術(shù)、綜合治療方案、腫瘤分期及患者年齡等[9-10]，但對(duì)該影響因素的認(rèn)識(shí)臨床仍有差異。本研究發(fā)現(xiàn)，患者M(jìn)TD、V40及年齡與甲狀腺損傷關(guān)系密切。孫華茂等[11]分析78例放射野全部或部分包括甲狀腺的頭頸部腫瘤患者病例資料，認(rèn)為甲狀腺M(fèi)TD是影響放療早期甲減的唯一因素，本研究進(jìn)一步采用ROC分析發(fā)現(xiàn)甲狀腺受照劑量對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺損傷具有較高價(jià)值，當(dāng)受照劑量超過(guò)45.5 Gy時(shí)，將增加甲狀腺損傷風(fēng)險(xiǎn)。既往研究也顯示，甲狀腺全部受照耐受劑量為45 Gy[12]。HUNG等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，46 Gy受照劑量在鼻咽癌患者IMRT治療中可獲得滿(mǎn)意放療效果，且具有良好的安全性，與本文結(jié)果相似。但目前臨床對(duì)頭頸部腫瘤放射治療引起甲狀腺損傷的安全劑量尚未形成推薦指南。本研究還顯示，V40≥80%是頭頸部腫瘤患者放療后發(fā)生甲狀腺損傷的高危因素，這與王冬青等[14]研究相符。ROC分析顯示，當(dāng)V40超過(guò)80%，發(fā)生甲狀腺損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)高度警惕。CELLA等[15]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺損傷患者與非甲狀腺損傷患者間V20、V30有差異，與本文結(jié)果不符，這可能與甲狀腺DVH參數(shù)和照射野范圍差異有關(guān)。本研究顯示，年齡也是影響甲狀腺損傷的獨(dú)立影響因素，既往研究證實(shí)年齡與血清TSH和FT3水平存在一定相關(guān)性[16]。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)熱量需求不斷減少，下丘腦合成和釋放TSH能力也逐漸降低，這可能是高齡患者放療后具有較低甲減發(fā)生率的原因。但是高齡患者放療后是否會(huì)增加亞臨床甲亢風(fēng)險(xiǎn)。因本研究?jī)H發(fā)生4例亞臨床甲亢，且均為青中年，收集病例也未超過(guò)60歲，故未對(duì)放療后亞臨床甲亢患者年齡分布特點(diǎn)進(jìn)行分析，既往研究也顯示放療后甲亢發(fā)生率低[17-18]。因此，對(duì)高齡與放療后甲亢發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)生甲狀腺損傷的甲減與甲亢患者間年齡、MTD及V40均無(wú)差異，提示年齡、MTD及V40雖對(duì)甲狀腺損傷具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)損傷類(lèi)型卻不能預(yù)測(cè)。但本研究中甲亢病例較少，可能對(duì)結(jié)論產(chǎn)生一定偏差，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步對(duì)比觀察。另有研究顯示[19-21]，放療后的甲狀腺損傷可能有一定潛伏期，而高劑量照射可能使甲狀腺損傷發(fā)生時(shí)間提前，并加重?fù)p傷程度，但這有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，甲狀腺受照劑量和體積參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤患者發(fā)生甲狀腺損傷具有一定應(yīng)用價(jià)值。臨床應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)TSH水平，作為調(diào)整治療方案的參考依據(jù)之一，以防治甲狀腺損傷。

[1] 邸斌, 李曉明, 張建軍, 等. 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后放療控制頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)影響因素分析[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2016, 51(7): 485-490.

[2] 張海波, 郝俊芳, 袁雙虎, 等. 螺旋斷層放射治療在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用[J]. 腫瘤防治研究, 2016, 43(1): 78-81.

[3] 崔亞云, 錢(qián)立庭. 頭頸部非甲狀腺腫瘤放射治療對(duì)甲狀腺功能影響研究進(jìn)展[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2016, 23(2): 132-136.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中國(guó)甲狀腺疾病診治指南編寫(xiě)組.中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2007, 46(10): 876-882.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中國(guó)甲狀腺疾病診治指南編寫(xiě)組.甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能減退癥[J]. 中華內(nèi)科雜志,2007, 46(11): 967-971.

[6] RAN J T, SONG-BO F U, LIU Z Q, et al. Comparison of dose distribution in thyroid gland during intensity modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J]. Chinese Journal of Cancer Prevention & Treatment, 2015, 22(12): 951-953.

[7] 王麗君, 何俠, 黃生富, 等. 鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療后長(zhǎng)期生存患者甲狀腺功能狀態(tài)的研究[J]. 腫瘤學(xué)雜志, 2014, 20(7): 546-550.

[8] CAITLIN KELLY M D, LINDA RIVARD R N, SHARAD SALVI M D, et al. Surveillance following head, neck, and chest radiotherapy: Thyroid ultrasound monitoring for secondary thyroid malignancy[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2013, 60(1): 140-142.

[9] 戚正君, 吳偉莉, 金風(fēng), 等. 鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療對(duì)甲狀腺血流動(dòng)力學(xué)改變及功能影響的研究[J]. 中國(guó)癌癥雜志, 2016, 26(5): 447-451.

[10] 張一賀, 胡廷朝, 郭梅菊, 等. 探究放射治療頭頸部非甲狀腺腫瘤對(duì)甲狀腺功能的影響[J]. 醫(yī)藥前沿, 2017, 7(12): 78-79.

[11] 孫華茂, 王劍鋒, 盧彥達(dá), 等. 頭頸部腫瘤患者放射治療早期甲狀腺功能減退發(fā)生率及其影響因素[J]. 中國(guó)老年學(xué), 2014,34(16): 4487-4489.

[12] 陳年春, 蔣曉東, 周莉華, 等. 頭頸部腫瘤放射治療對(duì)甲狀腺功能的影響[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2010, 23(3): 233-235.

[13] HUNG T M, FAN K H, CHEN E Y, et al. An elective radiation dose of 46 Gy is feasible in nasopharyngeal carcinoma treated by intensity-modulated radiotherapy: a long-term follow-up result[J].Medicine, 2017, 96(6): e6036.

[14] 王冬青, 翟利民, 高敏, 等. 頭頸部腫瘤調(diào)強(qiáng)放射治療后甲狀腺功能減退的臨床參數(shù)和劑量影響因素[J]. 中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志, 2014, 34(3): 201-205.

[15] CELLA L, CONSON M, CATERINO M, et al. Thyroid V30 predicts radiation-induced hypothyroidism in patients treated with sequential chemo-radiotherapy for hodgkin's lymphoma[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2012, 82(5): 1802-1808.

[16] 趙天雪, 任蕾, 李靜, 等. 年齡對(duì)正常甲狀腺激素水平與冠心病關(guān)系的影響[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 34(6): 608-611.

[17] 段訓(xùn)凰, 廖立瀟, 段飛, 等. 調(diào)強(qiáng)放療對(duì)頭頸部腫瘤患者甲狀腺功能的影響[J]. 實(shí)用癌癥雜志, 2016, 31(12): 2085-2086.

[18] CHOW E J, FRIEDMAN D L, STOVALL M, et al. Risk of thyroid dysfunction and subsequent thyroid cancer among survivors of acute lymphoblastic leukemia: a report from the childhood cancer survivor study[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2009, 53(3): 432.

[19] 馮會(huì)亭, 林志雄. 頭頸部腫瘤放療對(duì)甲狀腺功能的損傷[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志, 2009, 36(6): 428-430.

[20] FUJIWARA M, KAMIKONYA N, ODAWARA S, et al. The threshold of hypothyroidism after radiation therapy for head and neck cancer: a retrospective analysis of 116 cases[J]. 2015, 56(3):577-582.

[21] CAMACHO M, PI?EIRO Z, ALCOLEA S, et al. Prostacyclinsynthase expression in head and neck carcinoma patients and its prognostic value in the response to radiotherapy[J]. Journal of Pathology, 2015, 235(1):125.