可溶性基質(zhì)裂解素-2對心力衰竭診斷價值的Meta分析

蔣凱林，黃慈輝，林潼，溫俊茂，蘇麒如，吳偉

心力衰竭（心衰）是由心臟疾病導致心功能不全的一組臨床綜合征，是全球關(guān)注的健康問題，患病人數(shù)大約為2 600萬，其發(fā)病率與死亡率都較高，嚴重危害人類健康[1,2]。隨著人口老齡化進程不斷推進，心血管病診療技術(shù)的進步，心血管病最終發(fā)展到終末階段，心衰的患病率將呈上升趨勢[3]。目前臨床上診斷心衰及判斷患者預(yù)后的主要指標是血漿B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），2014年中國心衰診斷和治療指南已將這兩個指標列為評估慢性心衰嚴重程度和預(yù)后的Ⅰ類A級證據(jù)[4]，但因這兩個指標檢測容易受多種因素影響，如患者的年齡、性別、體重、肺功能、腎功能等，其臨床應(yīng)用受限，生物變異度比較大。因此，近年來很多學者開始研究更具優(yōu)勢的疾病預(yù)后指標，從而提高對心衰患者預(yù)后的判斷準確性。目前，有研究顯示，可溶性基質(zhì)裂解素-2（sST2）與 BNP類似，都是反映心肌壓力負荷情況的生物標志物[5]。sST2 是白細胞介素（IL）-1受體家族成員之一，是一種機械誘導的心肌細胞蛋白，sST2 通過拮抗炎癥因子通路表達而參與心衰過程[6]，是心肌重構(gòu)潛在的治療靶點[7]。sST2不受年齡、性別、種族、腎功能等因素干擾，可預(yù)測發(fā)病后30 d、1年的患病和死亡風險，且生物變異性低、穩(wěn)定性高[8]。然而sST2的證據(jù)不夠充分，單一研究難以評價其對心衰的診斷價值，因此得出的結(jié)論參考價值有限，需要進一步證實。我們采用Meta分析的方法，匯總分析國內(nèi)外有關(guān)sST2診斷心衰的研究，評價生物標記物sST2對心衰的診斷效果，旨在為sST2的臨床普遍運用提供循證依據(jù)。

1　資料與方法

文獻篩選：檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)。檢索時間為從能收集到文獻的最初發(fā)表時間到2017年3月。英文檢索表達式為（heart failure[Title/Abstract] OR HF[Title/Abstract]） AND （（（suppression of tumorigenicity -2 [Title/ Abstract] OR ST2[Title/Abstract]） OR soluble ST2[Title/Abstract]） OR sST2[Title/Abstract]） 。中文檢索詞為“sST2或可溶性ST2、心衰”。由2名研究者獨立檢索并閱讀相關(guān)文獻，如果存在不同意見，參考第三名研究者意見，討論后意見達成一致。

文獻納入與排除標準：（1）納入標準：研究對象為心衰患者；研究目的為探討sST2對心衰的診斷價值，并有明確的sST2診斷陽性指標；文獻能直接或間接提供原始數(shù)據(jù)，可分別計算出sST2診斷心衰的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、真陰性值（TN）、假陰性值（FN）；若數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表，選擇其中最詳盡的數(shù)據(jù)或最近發(fā)表的文獻。（2）排除標準：重復(fù)發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)不完整的文獻；研究對象為動物、模型；綜述、文摘、社論及病例報道等文獻資料。

資料提?。河?名研究者獨立閱讀并提取文獻資料，意見不統(tǒng)一時，通過討論協(xié)調(diào)解決。提取的信息包括作者、年份、國家、研究設(shè)計、患者數(shù)量、患者信息（性別、年齡等）、是否使用盲法、各項參數(shù)的值包括TP、FP、TN、FN、敏感度（SE）、特異度（SP）等。

文獻質(zhì)量評價：納入研究的文獻質(zhì)量評價采用診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具（QUADAS-2），QUADAS-2由4個主要方面去評估質(zhì)量（患者選擇，診斷試驗，金標準，失訪、金標準和待評價試驗檢測的間隔時間）。所有組成部分在偏倚風險方面會被評估，其中前三部分也會在臨床實用性方面被評估。

統(tǒng)計學分析：（1）閾值效應(yīng)：對納入研究的敏感度與特異度間進行Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05表示異質(zhì)性來源于閾值效應(yīng)，即存在閾值效應(yīng)；若P＞0.05，說明異質(zhì)性并非來源于閾值效應(yīng)。（2）異質(zhì)性檢驗：當閾值效應(yīng)存在時，采用總受試者工作特征（SROC） 曲線對綜合診斷的準確性進行評估；若不存在閾值效應(yīng)，則通過診斷比值比（DOR）的Cochran-Q值進行異質(zhì)性分析。若存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并統(tǒng)計量；若不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。用I2表示文獻異質(zhì)性大小，I2=[Q-（k-1）]/Q×100%，Q為異質(zhì)性檢驗的χ2值，k為納入Meta分析的研究個數(shù)。若I2＜30%表示不存在異質(zhì)性，30%≤I2≤50%表示存在輕度異質(zhì)性，I2＞50%表示存在高度異質(zhì)性。若異質(zhì)性過大，用Meta回歸、亞組分析探尋異質(zhì)性來源。若不能找出異質(zhì)性來源，則采用隨機效應(yīng)模型或作一般描述。（3）診斷試驗評價指標：根據(jù)提取的TP、FP、FN、TN合并統(tǒng)計量，計算合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、驗后概率、ROC曲線下面積、DEEK’S漏斗圖，相關(guān)結(jié)果均用95%可信區(qū)間（CI）表示。其中陽性似然比愈大愈好，表明陽性結(jié)果的正確率高，受檢對象的患病率高；陰性似然比愈小愈好，提示患病可能性小，陰性結(jié)果正確率高。陽性似然比＞10或陰性似然比＜0.1表示驗前概率到驗后概率發(fā)生決定性變化，基本可以確定或排除診斷；5＜陽性似然比＜10或0.1＜陰性似然比＜0.2表示驗前概率到驗后概率發(fā)生中等程度變化；2＜陽性似然比＜5或0.2＜陰性似然比＜0.5表示驗前概率到驗后概率發(fā)生較小程度變化；1＜陽性似然比＜2或0.5＜陰性似然比＜1表示驗前概率到驗后概率基本不發(fā)生變化，對疾病診斷的幫助有限。診斷比值比表示診斷試驗的結(jié)果與疾病的聯(lián)系強度，數(shù)值越大則該診斷試驗的判別效果越好，若診斷比值比=1，表示該試驗無法判別患者與非患者。驗后概率相對驗前概率改變越大，則該診斷試驗被認為越重要。曲線下面積是診斷試驗的總體的表現(xiàn)，曲線越接近坐標軸左上角，曲線下面積越接近于100%，說明該診斷試驗的確診或排除價值越高。用DEEK’S漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

文獻檢索過程（圖1）：最初通過文獻檢索獲得了299篇文獻，在查重及閱讀標題及摘要后，下載并閱讀74篇文獻全文。經(jīng)查重和篩選后最終納入13篇文獻，14項研究數(shù)據(jù)，包括3 665例患者。

圖1　文獻檢索過程

納入文獻的基本特征（表1）：13篇文獻包括8篇中文文獻，5篇英文文獻。其中，1項研究包含2份數(shù)據(jù)，11項研究將心衰作為結(jié)局指標，3項研究將射血分數(shù)保留或降低的心衰作為結(jié)局指標。QUADAS-2評價表結(jié)果顯示高質(zhì)量文獻共有8篇。

表1　納入文獻的基本特征

統(tǒng)計結(jié)果分析：納入13篇文獻異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=99%，P=0.00，表明納入研究存在異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。sST2診斷心衰的合并敏感度為 79%（95%CI：0.68～0.86），合并特異度為 69%（95%CI：0.58～0.79）；合并陽性似然比為 2.6（95%CI：1.86～3.53），合并陰性似然比為0.31（95%CI：0.21～0.46）；DOR 為 8.28（95%CI：4.76～14.42），ROC曲線下面積為0.8。敏感度與特異度經(jīng)Spearman相關(guān)分析得P值為0.27，提示不存在閾值效應(yīng)。根據(jù)語言、對照組特征進行亞組分析的結(jié)果見表2：中文文獻及英文文獻的DOR值分別 為 13.89（95%CI：6.43～30.01） 和 4.26（95%CI：2.64～6.88）；住院患者、健康人群對照組DOR值分別為 7.83（95%CI：3.43～17.91）和 9.61（95%CI：4.38～21.09）。DEEK’S漏斗圖評估發(fā)表偏倚：納入文獻的P值為0.77，發(fā)表偏倚較小。

表2　根據(jù)文獻語言、對照組特征對納入文獻進行亞組分析的結(jié)果

3　討論

本Meta分析評估了sST2對心衰的診斷價值。閾值效應(yīng)不明顯，說明合并敏感度、特異度、DOR能表現(xiàn)出sST2的診斷準確度。采用隨機效應(yīng)模型合并敏感度與特異度分別為79%和69%；合并DOR為8.28。上述結(jié)果表明，sST2對于診斷心衰有較好的表現(xiàn)。我們也采用了合并ROC曲線及曲線下面積來評估總的sST2診斷價值，曲線下面積為0.80，表明sST2對診斷心衰有中等程度的準確度。Meta回歸分析結(jié)果顯示，按對照組特征分組的I2已經(jīng)降為57，說明不同的對照組是異質(zhì)性的來源之一；按發(fā)表語言分組I2為62，P=0.07，也可考慮為異質(zhì)性的來源。以結(jié)局指標作為分組I2=0，但P=0.58,不具有統(tǒng)計學意義。納入的13篇文獻中，發(fā)表偏倚較小。

目前研究顯示，ST2 是IL-1受體家族的新成員，是心肌細胞和心肌成纖維細胞受到容量或壓力負荷變化時分泌的一種血清蛋白，主要包括分泌型（ sST2） 和跨膜型（ ST2L） 兩種亞型，而 IL- 33 是ST2的功能性配體。研究表明， IL-33/ST2L信號通路有抗心肌細胞肥大和心肌纖維化的作用，但生物機械應(yīng)力誘導心肌細胞產(chǎn)生大量sST2后，可以阻斷IL-33/ST2L的內(nèi)源性心肌保護作用，進而引起心肌重構(gòu)和心室功能障礙，最終導致死亡風險增高，因此認為sST2 是心肌纖維化和心室重構(gòu)的新型標志物[8]。

另一方面，sST2在體內(nèi)的生物過程及半衰期尚不清楚，同時可在多種全身系統(tǒng)性炎癥或免疫性疾病中表達，缺乏一定的特異性，因此sST2在獨立診斷心衰方面受到一定限制[22]。sST2 作為血清中可測得的一種分泌蛋白，其確切的組織來源仍存在爭議[23]，心肌細胞可能不是 sST2 的惟一來源。據(jù)推測，心肌在損傷或應(yīng)力作用下，局部組織細胞釋放前炎癥因子可能激活鄰近細胞產(chǎn)生sST2[10]。

本Meta分析揭示sST2對心衰有一定的診斷價值，表明sST2有進一步研究的意義，未來需要確定具體的目標應(yīng)用人群和詳細的機制。本Meta分析中，以住院患者和健康人群作為對照組，sST2的診斷價值也不同，住院患者的DOR比健康人群低，可能與患者復(fù)雜的疾病狀態(tài)有關(guān)。另外，納入文獻大多來自亞洲國家，其中8篇來自中國。亞組分析提示，中文文獻可能夸大了sST2的診斷價值，因此如果要驗證我們的結(jié)論，有必要擴大地區(qū)及人群范圍進行進一步研究。亞組分析顯示，各組的異質(zhì)性仍然很大，未能找出異質(zhì)性來源，所以采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。

本Meta分析存在局限性：首先，納入的文獻有限，限制了Meta回歸分析的效果。另外，幾乎所有文獻都有研究設(shè)計上的缺陷（盲法、對照組選擇、診斷試驗的實施等），導致納入文獻質(zhì)量不同，從而影響最終分析結(jié)果。

總之，本Meta分析的結(jié)果表明，sST2對心衰有中等程度的診斷價值，但仍需要大樣本的高質(zhì)量研究來進一步驗證。

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