急性腦梗死血管再通研究進(jìn)展

農(nóng)媛　肖?！￡惪?zhí)i　李秀芬

[摘要] 目前腦梗死患者的治療仍然是神經(jīng)科研究和關(guān)注的重點(diǎn)，早期的血管再通與患者良好預(yù)后明顯相關(guān)。而目前針對(duì)急性腦梗死早期血管再通治療的方法有多種，臨床醫(yī)師如何選擇存在一定的困擾，本文結(jié)合指南就各血管再通治療方法進(jìn)行匯總分析，以幫助臨床醫(yī)師做出臨床決策時(shí)進(jìn)行參考。

[關(guān)鍵詞] 腦梗死；血管再通；溶栓；取栓；支架成形

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）03-0164-05

Research progress of vascular recanalization in acute cerebral infarction

NONG Yuan XIAO Hai CHEN Kui ZHANG Taipeng LI Xiufen

Department of Neurology，Guigang Peoples Hospital in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guigang 537100，China

[Abstract] At present， the treatment for the patients with cerebral infarction is still in the focus of neurological research and attention. Early vascular recanalization is significantly associated with a good prognosis. At present， for early treatment of acute cerebral infarction by vascular recanalization， there are many ways. Clinicians may have certain troubles in the selection. This paper summarizes and analyzes the treatment methods of vascular recanalization combined with the guidlines， so as to provide references to help clinicians to make clinical decisions.

[Key words] Cerebral infarction； Vascular recanalization； Thrombolysis； Thrombectomy； Stenting

目前腦卒中仍是導(dǎo)致中老年人致死致殘的主要病因，且在我國(guó)，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，每年新增腦卒中患者達(dá)百萬(wàn)計(jì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前腦卒中已躍居為中國(guó)人群首位致死原因[1]。而腦梗死是腦卒中最常見(jiàn)類型，約占全部卒中的70%～80%[2]，其治療一直是神經(jīng)疾病領(lǐng)域內(nèi)的熱門研究課題，尤其是急性期血管再通治療方面。

腦梗死早期，改善缺血半暗帶血供，減少缺血范圍，縮小梗死核心已被廣泛證實(shí)與患者良好預(yù)后息息相關(guān)，而其中關(guān)鍵為血管再通，腦組織的有效再灌注。目前的血管再通治療方法主要包括靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械取栓、血管支架成形術(shù)等，這幾種方法在治療上各有優(yōu)劣，而選擇何種再通治療方案關(guān)系著患者的預(yù)后。故本文將目前腦梗死早期各種血管再通治療方法結(jié)合指南進(jìn)行綜述分析如下，以利于臨床醫(yī)師參考。

1 靜脈溶栓治療

自1995年NINDS研究[3]發(fā)布以來(lái)，首次確認(rèn)了發(fā)病3 h內(nèi)的急性腦梗死患者采用靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓治療的可行性，研究顯示rt-PA靜脈溶栓組患者3個(gè)月改良Rankin量表評(píng)分（modified Rankin score，mRS）顯著優(yōu)于對(duì)照組，雖然癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組患者病死率無(wú)差異。該研究改寫了美國(guó)卒中治療指南，開啟了急性腦梗死血管再通治療篇章，具有里程碑式意義。但3 h的治療時(shí)間窗相對(duì)較短，能在時(shí)間窗內(nèi)溶栓的患者寥寥。2009年，歐洲急性卒中協(xié)作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅲ試驗(yàn)[4]則將rt-PA靜脈溶栓治療時(shí)間窗延長(zhǎng)到了4.5 h內(nèi)，認(rèn)為急性腦梗死患者發(fā)病3.0～4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療仍然是安全有效的。而第3次國(guó)際卒中研究（the third international stroke trial，IST-3）實(shí)驗(yàn)[5]則進(jìn)一步顯示急性腦梗死患者發(fā)病6 h內(nèi)采用rt-PA溶栓仍可獲益，但目前尚未獲指南推薦。同時(shí)IST-3相關(guān)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)及薈萃分析[6]顯示，80歲以上和80歲以下的急性腦梗死患者發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓治療效果相似。靜脈溶栓治療簡(jiǎn)單、易行，流程并不復(fù)雜，醫(yī)務(wù)人員容易操作，適宜一般醫(yī)院開展。目前指南推薦[7]，對(duì)于急性腦梗死患者發(fā)病3 h內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和發(fā)病3.0～4.5 h內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）符合溶栓適應(yīng)癥，無(wú)禁忌證的應(yīng)盡可能采用rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，其中10% 1 min內(nèi)靜脈推注，90%靜脈滴注，持續(xù)1 h，而發(fā)病3 h內(nèi)的單純高齡患者不再是溶栓禁忌癥。我國(guó)九五攻關(guān)課題協(xié)作研究顯示[8]，發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦梗死患者采用尿激酶100萬(wàn)～150萬(wàn)單位靜脈溶栓治療安全有效，并被我國(guó)指南推薦用于沒(méi)有條件使用rt-PA，且發(fā)病時(shí)間在6 h內(nèi)的急性腦梗死患者（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[9]。

2血管內(nèi)治療

靜脈溶栓治療歷經(jīng)多年研究，已有充足的循證醫(yī)學(xué)支撐，目前仍是各大指南推薦的急性腦梗死患者早期血管再通治療的首選方法，但靜脈溶栓治療亦存在多方面的不足，如血管再通率相對(duì)較低，尤其是大血管再通率，僅13%～18%[10]，時(shí)間窗較短，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率相對(duì)較高，良好預(yù)后率仍相對(duì)較低，禁忌證相對(duì)較多，據(jù)統(tǒng)計(jì)，能夠采用rt-PA靜脈溶栓治療的患者僅占所有急性缺血性卒中患者的2.4%～5.2%[11]。而近年來(lái)，血管內(nèi)治療的蓬勃發(fā)展彌補(bǔ)了靜脈溶栓治療的不足，尤其在大血管再通上明顯優(yōu)于靜脈溶栓，且對(duì)于部分有靜脈溶栓禁忌證及超靜脈溶栓時(shí)間窗的患者，血管內(nèi)介入治療就成為其主要的血管再通治療手段。而目前的血管內(nèi)介入治療的方法有動(dòng)脈溶栓治療、機(jī)械取栓及血管成形術(shù)。

2.1動(dòng)脈溶栓

動(dòng)脈溶栓是指先通過(guò)動(dòng)脈血管造影，明確患者血栓栓塞部位及責(zé)任血管后，將溶栓劑通過(guò)微導(dǎo)管直接注射在血栓內(nèi)，以期直接迅速溶解血栓，從而達(dá)到血管再通的治療方法。相比靜脈溶栓治療，理論上動(dòng)脈溶栓具有高選擇性、局部藥物濃度高、用藥劑量低，血管再通率相對(duì)較高、時(shí)間窗較長(zhǎng)及出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率相對(duì)較低等優(yōu)點(diǎn)[12]。有研究顯示[13]，對(duì)于急性大腦中動(dòng)脈閉塞的發(fā)病6 h內(nèi)的腦梗死患者采用重組尿激酶原動(dòng)脈溶栓治療，血管再通率高達(dá)66%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（18%），3個(gè)月mRS評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，雖然癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組病死率相似。而MELT試驗(yàn)[14]采用尿激酶進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療，亦顯示出高于對(duì)照組的愈好率和血管再通率，且不增加死亡率。Lee M等[15]薈萃分析顯示，動(dòng)脈溶栓治療組患者3個(gè)月良好神經(jīng)功能缺損恢復(fù)率及血管再通率顯著高于對(duì)照組，且病死率相似。目前指南推薦[9]，對(duì)于因大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重卒中發(fā)病在6 h內(nèi)且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過(guò)篩選后可在有條件的醫(yī)院進(jìn)行動(dòng)脈溶栓（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），而后循環(huán)動(dòng)脈閉塞的患者動(dòng)脈溶栓治療時(shí)間窗可延長(zhǎng)至24 h內(nèi)（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

2.2 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓

動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓是在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上如腦血管造影檢查提示有殘余未溶解血栓存在，則可通過(guò)動(dòng)脈局部給予小劑量溶栓劑，達(dá)到溶解局部殘存血栓提高血管再通率的治療方法。理論上，靜脈溶栓簡(jiǎn)單、快捷，可避免單純動(dòng)脈溶栓的延誤，同時(shí)聯(lián)合動(dòng)脈溶栓又可提高溶栓再通率，避免殘存血栓導(dǎo)致血管再閉塞。IMS-Ⅰ和IMS-Ⅱ試驗(yàn)通過(guò)與NINDS研究結(jié)果相比較顯示，靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓組患者有更高的血管再通率和良好預(yù)后率，而死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與靜脈溶栓組相似，提示動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療安全可行[16，17]。而IMS-Ⅲ試驗(yàn)顯示[18]，與靜脈溶栓治療組比較，聯(lián)合溶栓組患者90 d良好預(yù)后率和死亡率無(wú)顯著差異，但進(jìn)一步亞組分析則顯示，重度卒中患者聯(lián)合溶栓12個(gè)月良好預(yù)后率顯著優(yōu)于靜脈溶栓組，提示聯(lián)合溶栓對(duì)于重度卒中患者遠(yuǎn)期效果更好。國(guó)內(nèi)杜世偉等[19]通過(guò)對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者采用動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療與單純靜脈溶栓治療相比較顯示，聯(lián)合治療組患者血管再通率顯著高于靜脈溶栓治療組（77.8% vs 28.6%），而顱內(nèi)出血發(fā)生率和90 d良好預(yù)后率則無(wú)顯著差異。尚立宏等[20]研究顯示動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療血管再閉塞率更低，且90 d良好轉(zhuǎn)歸率好于靜脈溶栓組。而信宏等[21]通過(guò)對(duì)急性后循環(huán)腦梗死患者采用動(dòng)脈溶栓和動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療進(jìn)行對(duì)比分析顯示，聯(lián)合溶栓組血管再通率顯著高于動(dòng)脈溶栓組（75.7% vs 59.5%），早期神經(jīng)功能缺損改善優(yōu)于對(duì)照組。因缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療在指南中的推薦級(jí)別并不高，且因動(dòng)脈溶栓所需硬件條件、路徑、人員資質(zhì)等與機(jī)械取栓相似，近幾年隨著機(jī)械取栓的大獲成功，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓已漸有被靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓橋接治療所取代的趨勢(shì)。

2.3 機(jī)械取栓

機(jī)械取栓是通過(guò)血管內(nèi)介入手段，通過(guò)微導(dǎo)絲將取栓裝置輸送至血栓部位，通過(guò)抽吸或支架釋放回收方式拉出血栓，使大腦血管暢通，血流恢復(fù)正常，達(dá)到再通的目的。機(jī)械取栓能顯著提高血管再通率，尤其是大動(dòng)脈閉塞所致的急性腦梗死。

最早被FDA批準(zhǔn)用于治療急性腦梗死的取栓器為Merci取栓器，其為一個(gè)帶螺旋形鎳鐵環(huán)的裝置，可在血栓內(nèi)呈螺旋形展開，然后收縮，通過(guò)微導(dǎo)管取出血栓，主要用于近端血管內(nèi)血栓的整塊移除，研究顯示，其血管再通率達(dá)68%，但90 d的病死率高達(dá)34%[22]。2008年P(guān)enumbra抽吸系統(tǒng)獲得FDA批準(zhǔn)用于急性腦梗死血管再通治療，Penumbra抽吸系統(tǒng)是通過(guò)機(jī)械血栓分離并結(jié)合血栓抽吸方式進(jìn)行血栓移除。POST研究顯示[23]采用Penumbra抽吸系統(tǒng)治療的急性腦梗死患者，有較好的血管再通率（87%），但再通者90 d良好預(yù)后的比率相對(duì)較低（41%），90 d病死率仍然較高（20%）。業(yè)內(nèi)把Merci取栓器系統(tǒng)和Penumbra抽吸系統(tǒng)劃分為第1代機(jī)械取栓裝置，Merci取栓器系統(tǒng)和Penumbra抽吸系統(tǒng)雖然血管再通治療有效，但病死率相對(duì)較高，且與標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓相比，其并未顯示出優(yōu)勢(shì)性[24]。因而近年來(lái)逐漸被第2代取栓器取代。

Solitaire FR血流重建裝置和Trevo取栓器是第2代取栓裝置的代表，兩者均為支架取栓裝置，其主要是利用支架釋放拉取回收方式取出血栓，其優(yōu)點(diǎn)為可回收性和重復(fù)性，1次拉栓不成功還可重復(fù)進(jìn)行多次，直至取出血栓，且如發(fā)現(xiàn)責(zé)任大血管有嚴(yán)重的狹窄，還可行狹窄血管內(nèi)支架置入，近期的研究顯示，支架取栓具有較高的血管再通率和90 d的良好預(yù)后率[25]。Solitaire血流重建取栓試驗(yàn)[26]通過(guò)對(duì) 8 h 內(nèi)不適合或不能耐受 rt-PA 靜脈溶栓的患者采用Solitaire FR血流重建裝置和Merci取栓器分別進(jìn)行機(jī)械取栓，對(duì)比療效分析顯示，不伴癥狀性顱內(nèi)出血的血管成功再通率為 61% vs 24%，90 d 神經(jīng)功能評(píng)價(jià)良好率分為 58% vs 33%。Trevo與Merci裝置在大血管閉塞所致急性缺血性卒中取栓比較試驗(yàn)[27]比較了Trevo 裝置與Merci 裝置的取栓效果，研究顯示，Trevo 取栓裝置具有更高的血管再通率和更好的預(yù)后。SWIFT PRIME研究[28]涉及歐美39家醫(yī)院，比較單純靜脈溶栓與靜脈溶栓聯(lián)合支架取栓治療的有效性，納入18～80歲患者196例，治療前NIHSS評(píng)分為8～29分（平均17分），mRS評(píng)分0～1分，所有患者均采用最優(yōu)治療方案，即4.5 h內(nèi)靜脈溶栓和6 h內(nèi)經(jīng)影像學(xué)檢查提示有頸內(nèi)或大腦中動(dòng)脈閉塞且CT未顯示有大面積腦梗死者進(jìn)一步采取機(jī)械取栓治療，該研究顯示，支架取栓組患者90 d mRS評(píng)分0～2分的比例顯著高于對(duì)照組（60.2% vs 35.5%）。Campbell BC等[29]研究亦顯示靜脈溶栓聯(lián)合Solitaire FR支架取栓明顯優(yōu)于單純靜脈溶栓，其早期神經(jīng)功能改善率為80%，明顯高于對(duì)照組（37%），90d良好預(yù)后率較對(duì)照組有顯著差異（71% vs 40%）。Jovin TG等[30]研究亦有相同的結(jié)論。以上研究均為針對(duì)前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞導(dǎo)致的急性腦梗死患者，而急性后循環(huán)缺血性卒中患者采用機(jī)械取栓治療的有效性和安全性尚缺乏大規(guī)模、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。

與靜脈溶栓一樣，機(jī)械取栓亦具有時(shí)間依賴性，Berkhemer OA等[25]研究顯示，機(jī)械取栓血管再通發(fā)生在6.25 h以后，治療效果不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即時(shí)間越長(zhǎng)，機(jī)械取栓治療的優(yōu)勢(shì)將逐漸消失。IMS-Ⅲ研究亦顯示時(shí)間為影響血管內(nèi)再通治療療效的關(guān)鍵，該研究表明[31]，血管內(nèi)再通每延長(zhǎng)30 min，患者獲得90 d 良好預(yù)后的可能性就下降12%。與溶栓相似，機(jī)械取栓常見(jiàn)的并發(fā)癥主要有出血轉(zhuǎn)化、高灌注性損傷及血管再閉塞，其他與血管內(nèi)治療相關(guān)的并發(fā)癥如血管夾層、造影劑腎病，通過(guò)嚴(yán)格篩選患者、控制好術(shù)前血壓、規(guī)范使用抗血栓藥物、謹(jǐn)慎操作可在一定程度上減少相關(guān)并發(fā)癥。

目前指南對(duì)機(jī)械取栓的推薦為：發(fā)病6 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中，而發(fā)病4.5 h內(nèi)者建議在靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上實(shí)施（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）；或者是作為有靜脈溶栓禁忌的急性大血管閉塞的卒中患者的治療方案（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）；并且優(yōu)先使用支架取栓裝置進(jìn)行機(jī)械取栓（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）；急性基底動(dòng)脈閉塞性卒中應(yīng)在多模式影像學(xué)檢查評(píng)估后可在靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上進(jìn)行（Ⅱ類推薦，B級(jí)證據(jù)）[32]。

2.4血管支架成形術(shù)

血管支架成形術(shù)主要是用于伴有顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄患者的卒中預(yù)防，但目前有研究顯示[33]，對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者采用急診血管支架成形術(shù)可迅速恢復(fù)血流改善灌注而獲益。Kappelhof M等[34]對(duì)32篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述分析顯示，頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段閉塞行急診血管內(nèi)支架置放與經(jīng)動(dòng)脈溶栓相比，有更高的再通率和預(yù)后，以及更低的死亡率。但目前急診血管支架成形術(shù)尚缺乏大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)支持其安全性和有效性，因而在指南推薦級(jí)別中并不高[35]。同時(shí)，急診血管支架成形術(shù)亦存在著一定的弊端，如血管痙攣、支架內(nèi)血栓形成、遲發(fā)性支架內(nèi)再狹窄等。故目前急診血管支架成形術(shù)僅推薦用于嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化或夾層導(dǎo)致的顱外段動(dòng)脈近全閉塞所致的血流減少或中斷，以及顱外段頸動(dòng)脈閉塞阻礙導(dǎo)管進(jìn)入顱內(nèi)動(dòng)脈時(shí)[32]。

總之，雖然近幾年的研究顯示出血管內(nèi)治療在急性腦梗死治療方面的巨大獲益，但血管內(nèi)治療有一定的人員、技術(shù)、設(shè)備要求，操作流程比靜脈溶栓復(fù)雜，更需要多學(xué)科的協(xié)作，容易造成患者治療時(shí)間的延誤，同時(shí)費(fèi)用較高導(dǎo)致其在一般醫(yī)院難以廣泛開展。因此，對(duì)于普通基層醫(yī)院仍應(yīng)以靜脈溶栓治療為主，而在有條件的醫(yī)院，再通治療不應(yīng)是孤立和局限的，而應(yīng)以靜脈溶栓為基礎(chǔ)，必要時(shí)聯(lián)合動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓或支架置入等多模式組合的血管再通治療，同時(shí)應(yīng)認(rèn)識(shí)到各種血管再通治療均是時(shí)間依賴性的，時(shí)間仍是影響急性腦梗死預(yù)后的關(guān)鍵[36]，因此，如何縮短治療時(shí)間窗，優(yōu)化流程，合理選擇治療方案，篩查潛在獲益人群，及進(jìn)一步減少相關(guān)并發(fā)癥仍是今后研究的方向。

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（收稿日期：2017-11-28）