更換抗雄激素藥物治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌58例臨床分析

王 田,王 驍,肖 龍,張 科,羅耀輝,肖民輝△

(云南省第一人民醫(yī)院：1.泌尿外科；2.教育科，昆明 650032)

前列腺癌是老年男性高發(fā)疾病，世界范圍內(nèi)其發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二[1]。在我國，前列腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)，多數(shù)患者診斷時(shí)已處于晚期，成為了威脅我國老年男性健康的重要疾病之一[2]。晚期前列腺癌以內(nèi)分泌治療為主，然而幾乎所有最初對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的患者在18～24個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer,CRPC)[3]。對(duì)于此類病變，一直是前列腺癌治療上的難點(diǎn)之一，2010-2015年筆者對(duì)58例CRPC患者進(jìn)行了更換抗雄激素藥物治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年3月至2015年6月在本院均經(jīng)病理活檢、影像學(xué)、血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)、肛門指檢等臨床輔助手段診斷為局部進(jìn)展期前列腺癌58例患者，年齡57～87歲，平均(74.0±5.4)歲，血清PSA中位數(shù)為85.0 ng/mL(9.7～367.0 ng/mL)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者因各種因素未行根治術(shù)而進(jìn)行內(nèi)分泌治療，經(jīng)初次持續(xù)雄激素剝奪治療后，疾病依然進(jìn)展，其中34例去勢(shì)+氟他胺250 mg每日3次治療無效后，更換比卡魯胺50 mg每日1次；24例去勢(shì)+比卡魯胺50 mg每日1次治療無效，更換氟他胺250 mg每日3次。治療期間血睪酮維持去勢(shì)水平(1.7 nmol/L)，每月復(fù)查PSA、肝功能。

1.2.2療效評(píng)價(jià) CRPC定義[4]為經(jīng)初次持續(xù)雄激素剝奪治療后，疾病依然進(jìn)展的前列腺癌，應(yīng)同時(shí)具備以下條件：(1)血睪酮達(dá)去勢(shì)水平(<50 ng/dL或1.7 nmol/L);(2)間隔1周，連續(xù)3次PSA水平上升，較最低值升高50%以上；(3)更換抗雄激素藥物治療有效定義為PSA值較治療前PSA基線值降低大于50%，有效維持時(shí)間指治療開始至PSA出現(xiàn)進(jìn)展，更換抗雄激素藥物治療失敗為間隔1周，連續(xù)3次PSA水平上升。

2 結(jié) 果

34例患者由氟他胺更換比卡魯胺治療，16例PSA較治療前PSA基線值降低大于50%，有效率47.05%，開始有效時(shí)間4～6周，最長(zhǎng)為8周，有效維持時(shí)間2～18個(gè)月，平均有效時(shí)間(12.25±10.00)個(gè)月，血清PSA治療前平均為(40.52±32.10)ng/mL，治療后血清PSA最低值平均為(2.64±3.22)ng/mL，血睪酮平均(0.89±0.62)nmol/L。24例患者由比卡魯胺更換氟他胺治療,8例PSA水平較治療前PSA基線值降低大于50%，有效率33.33%，開始有效時(shí)間4周，有效維持時(shí)間2～12個(gè)月，平均有效時(shí)間為(7.32±5.12)個(gè)月，血清PSA治療前平均為(49.03±46.32)ng/mL，治療后血清PSA最低值平均為(3.67±7.45)ng/mL，血睪酮平均(0.93±0.53)nmol/L。

3 討 論

CRPC是指晚期前列腺癌在雄激素剝脫治療后疾病仍呈進(jìn)展的一種臨床狀態(tài)，中位生存時(shí)間僅12～18 個(gè)月[3]。據(jù)報(bào)道雄激素受體(AR)的激活可導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，內(nèi)分泌治療可引起AR基因擴(kuò)增，在CRPC患者中的表達(dá)明顯增多[5]，導(dǎo)致前列腺癌組織可被較低濃度的雄激素激活，低含量雄激素使癌細(xì)胞更加快速的生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，比卡魯胺或氟他胺一線治療失效的晚期前列腺癌，換用另外一種抗雄激素藥物，PSA有效率(PSA水平下降大于50%)達(dá)20.0%～53.5%，中位有效時(shí)間2～36個(gè)月，同時(shí)，患者骨痛減輕，生活質(zhì)量明顯提高[6-13]。對(duì)于初次內(nèi)分泌治療后惡化的前列腺癌患者交替使用抗雄激素受體藥物治療，20%～40%患者仍能獲益，平均4～6個(gè)月，對(duì)于非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的治療，不推薦使用化療及免疫治療方法，可觀察或選擇二線內(nèi)分泌治療，包括加用抗雄激素受體藥物及抗雄激素受體藥物替換治療[4]。比卡魯胺和氟他胺均為晚期前列腺癌抗雄激素治療的臨床一線用藥，同屬非甾體類抗雄激素藥物，前者與雄激素受體的親和力比后者強(qiáng)4倍，兩種藥物的不完全交叉耐藥現(xiàn)象機(jī)制仍未明確，被一種藥物刺激而突變的雄激素受體可被另外一種藥物所抑制，這可能與雄激素受體突變有關(guān)，有待在分子生物學(xué)水平闡明[14-15]。

本研究58例患者更換抗雄激素藥物，其中34例由氟他胺更換比卡魯胺治療,16例PSA值較治療前PSA基線值降低大于50%,有效率47.05%，有效維持時(shí)間2～18個(gè)月；24例患者由比卡魯胺更換氟他胺治療，8例PSA值較治療前PSA基線值降低大于50%，有效率33.33%，有效維持時(shí)間2～12個(gè)月，與上述文獻(xiàn)報(bào)告類似。筆者認(rèn)為，更換抗雄激素藥物治療CRPC有一定療效。近期的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性前列腺癌并不都對(duì)進(jìn)一步的激素治療無效，疾病的發(fā)展經(jīng)常依賴雄激素和雄激素受體的相互作用[4]。去勢(shì)抵抗但仍對(duì)雄激素敏感前列腺癌的特點(diǎn)已經(jīng)明確，并且研發(fā)了針對(duì)雄激素的合成藥物，如醋酸阿比特龍等。還有研究表明藥物或手術(shù)去勢(shì)后，還是有足夠的雄激素驅(qū)動(dòng)腫瘤的生長(zhǎng)[15]。藥物去勢(shì)或手術(shù)去勢(shì)與促性腺激素釋放激素類似物將血清中的睪酮維持在20～50 ng/dL，而醋酸阿比特龍能進(jìn)一步降低雄激素水平至1～2 ng/dL[16]，對(duì)于CRPC患者治療又多了一種選擇。

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