劉 兵 黃秀香* 邵俊國(guó) 張 萍 董志平 馬 麗 劉金艷 王君義 葉迎賓
(1 廊坊市固安縣醫(yī)院,河北 廊坊 065500;2 邯鄲市傳染病醫(yī)院,河北 邯鄲 056002;3 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院,河北 石家莊 050011)
肝臟是人體多種激素降解、排泄、轉(zhuǎn)化的重要器官,也是甲狀腺激素代謝、轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。慢性乙型肝炎患者的肝功能受乙型肝炎病毒載量的影響[1],同時(shí)受損的肝功能會(huì)引起血清甲狀腺激素水平的異常變化。我們通過觀察慢性乙型肝炎患者血清中HBVDNA與甲狀腺激素水平的濃度變化,探討HBV-DNA對(duì)甲狀腺指標(biāo)的影響。
1.1 研究對(duì)象:2014年6月至2014年12月,在血清學(xué)檢測(cè)、B超和病理學(xué)特點(diǎn)診斷為的慢性乙型肝炎肝炎患者106例(其中大三陽患者63例,小三陽43例),男75例,女31例,最大年齡79歲,最小年齡21歲,平均年齡(41.3±13.5)歲。其中慢性乙型肝炎輕度患者29例(慢性乙型肝炎輕度組)、慢性乙型肝炎中度患者57例(慢性乙型肝炎中度組)、慢性乙型肝炎重度患者20例(慢性乙型肝炎重度組)以上患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選者排除原發(fā)或繼發(fā)性甲狀腺疾病、糖尿病、肺心病、冠心病和惡心腫瘤等可引起甲狀腺指標(biāo)異常的疾病。正常體檢者為30例(對(duì)照組),其中男性為20例,女性為10例,最大年齡65歲,最小年齡24歲,平均年齡(43±9.8)歲。
表1 慢性乙型肝炎輕度組、中度組、重度組和對(duì)照組的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4結(jié)果()
表1 慢性乙型肝炎輕度組、中度組、重度組和對(duì)照組的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4結(jié)果()
注:“*”與對(duì)照組相比*P<0.05;“#”與慢性乙型肝炎輕度組相比#P<0.05;“Δ”與慢性乙型肝炎中度組相比ΔP<0.05
分類 TSH FT3 TT3 FT4 TT4對(duì)照組(30例) 2.50±0.88 4.05±0.92 1.01±0.24 13.72±1.71 7.02±1.89慢性乙型肝炎輕度組(29例) 2.64±1.19 4.21±1.24 0.96±0.28 12.71±2.13 10.13±4.77*慢性乙型肝炎中度組(57例) 2.46±1.06 4.51±1.06 0.91±0.22 11.76±2.21* 10.27±4.35*慢性乙型肝炎重度組(20例) 3.08±1.71 3.98±1.04 0.83±0.12*Δ# 11.17±1.60#* 11.0±6.04*F 1.427 1.873 2.8572 8.690 4.803 P 0.238 0.137 0.0421 0.000 0.003
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn):慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。血清學(xué)生化檢驗(yàn):為反映肝功能損害程度,慢性肝炎臨床上可分為:①輕度:臨床癥狀、體征輕微或缺如,肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常;②中度:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間;③重度:有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀,如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等,伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因,且無門靜脈高壓征者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT和(或)AST反復(fù)或持續(xù)升高,白蛋白降低或A/G比值異常、丙種球蛋白明顯升高。除前述條件外,凡白蛋白≤32 g/L,膽紅素>5倍正常值上限、凝血酶原活動(dòng)度60%~40%,膽堿酯酶<2500 U/L,四項(xiàng)檢測(cè)中有一項(xiàng)達(dá)上述程度者即可診斷為重度慢性肝炎。
B超檢查結(jié)果可供慢性肝炎診斷的參考:①輕度:B超檢查肝脾無明顯異常改變。②中度:B超可見肝內(nèi)回聲增粗,肝臟和(或)脾臟輕度腫大,肝內(nèi)管道(主要指肝靜脈)走行多清晰,門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑無增寬。③重度:B超檢查可見肝內(nèi)回聲明顯增粗,分布不均勻;肝表面欠光滑,邊緣變鈍,肝內(nèi)管道走行欠清晰或輕度狹窄、扭曲;門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑增寬;脾臟腫大;膽囊有時(shí)可見“雙層征”。
慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn):明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥,浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞,少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;炎性細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大,并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。亦可見小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死,包括融合性壞死和橋形壞死等,隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積,形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重,可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。
1.3 試劑與方法:入組患者入院次日空腹抽血6 mL,分裝3管,每管2 mL。以3000 r/min離心5 min,吸取血清于Eppendorf管中,置-20 ℃冰箱保存,集中檢測(cè)。采用博陽公司提供的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)TSH、FT3、TT3、FT4、TT4和乙型肝炎五項(xiàng)指標(biāo),試劑由博陽公司提供。HBV-DNA試劑由上海科華生物公司提供。以上操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行,對(duì)照組血清檢測(cè)同上。甲狀腺、乙型肝炎五項(xiàng)指標(biāo)和HBV-DNA質(zhì)控在控,方可檢測(cè)患者和對(duì)照者的血清。
1.4 參考區(qū)間:0.4<TSH<4.51 μIU/mL、2.08<FT3<5.53 pg/mL、0.66<TT3<1.92 ng/mL、9.7<FT4<23.4 pmol/L、3.5<TT4<11.33 μg/dL;HBsAg≤0.2 ng/mL、HBsAb≤10 mIU/mL、HBeAg≤0.7 PEIU/mL、HBeAb≤2.5 PEIU/mL、HBcAb≤6 PEIU/mL;HBV-DNA<20 IU/mL。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用()表示,多組間比較采用F方差分析,組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 慢性乙型肝炎輕度組、中度組、重度組和對(duì)照組的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4結(jié)果。TT3、FT4、TT4在慢性乙型肝炎輕度組、慢性乙型肝炎中度組、慢性乙型肝炎重度組和對(duì)照組中差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);TSH、FT3、無明顯變化(P>0.05)。慢性乙型肝炎重度組的TT3與輕度組和中度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FT4在慢性乙型肝炎隨病情的加重呈現(xiàn)降低的趨勢(shì),慢性乙型肝炎重度組和中度組的FT4水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。TT4在慢性乙型肝炎輕重呈現(xiàn)升高的趨勢(shì),但是升高不明顯;慢性乙型肝炎三組和對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
2.2 慢性乙型肝炎輕度患者的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4曲線表現(xiàn)圖。FT4和TT4的變化趨勢(shì)幾乎一致:從整條曲線分析,F(xiàn)T4和TT4和HBV-DNA無相關(guān)性(r=-0.1093;-0.1790,P>0.05)。在A點(diǎn)(100IU/mL)到E點(diǎn)(105IU/mL)FT4和TT4呈現(xiàn)下降趨勢(shì),提示FT4和TT4和HBV-DNA負(fù)相關(guān)性(r=-0.6622;-0.5986,P<0.05);在E點(diǎn)(105IU/mL)到I點(diǎn)(109IU/mL)時(shí),F(xiàn)T4和TT4均呈現(xiàn)上升趨勢(shì),TT4和HBV-DNA呈正相關(guān)TT4(r=0.4649,P<0.05),提示TT4受到HBV-DNA的濃度影響。而FT4和HBV-DNA無相關(guān)性(r=-0.2560,P>0.05)。而TSH、FT3和TT3的水平隨HBV-DNA的濃度升高幾乎沒有變化。見圖1。
圖1 慢性乙型肝炎輕度患者TSH、FT3、TT4、FT4和TT4曲線表現(xiàn)圖
2.3 慢性乙型肝炎中度患者的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4曲線表現(xiàn)圖。慢性乙型肝炎中度患者TSH水平隨HBV-DNA的濃度呈現(xiàn)一個(gè)緩慢升高的趨勢(shì),TSH的變化與DNA的水平呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.3178,P<0.05)。TT4水平隨HBV-DNA的濃度呈現(xiàn)一個(gè)逐漸升高的趨勢(shì),TT4與HBV-DNA的水平升高成正相關(guān)(r=6.9454,P<0.05)。FT4與HBVDNA的濃度呈負(fù)相關(guān)(r=-6.098,P<0.05)。FT3和TT3與HBV-DNA無相關(guān)性(r=0.0624;0.0752,P>0.05)。見圖2。
2.4 慢性乙型肝炎重度患者的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4曲線表現(xiàn)圖。慢性乙型肝炎重度患者的FT3水平與HBV-DNA負(fù)相關(guān)性(r=-2.177,
圖2 慢性乙型肝炎中度患者TSH、FT3、TT4、FT4和TT4曲線表現(xiàn)圖
圖3 慢乙型肝炎重度患者TSH、FT3、TT4、FT4和TT4曲線表現(xiàn)圖
甲狀腺激素為氨基酸衍生物,是人體重要的激素之一,有促進(jìn)新陳代謝和發(fā)育,提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性;能使呼吸,心律加快,產(chǎn)熱增加[3],肝臟對(duì)甲狀腺激素的合成、轉(zhuǎn)化和滅活起重要作用[4]。因此,當(dāng)慢性乙型肝炎時(shí),肝臟功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致甲狀腺激素功能障礙,合成、轉(zhuǎn)化、滅活甲狀腺激素等調(diào)控功能明顯受到干擾,使血清甲狀腺激素水平的發(fā)生變化。
慢性肝臟疾病,特別是嚴(yán)重的肝臟疾病可影響到甲狀腺功能。在重型肝炎中,除了甲狀腺激素水平下降,促甲狀腺激素水平(TSH)也可能出現(xiàn)下降,可能與重型肝炎患者下丘腦一垂體一甲狀腺軸調(diào)節(jié)功能和肝臟本身病變雙重影響有關(guān)[5]。文獻(xiàn)報(bào)道[6]肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況不良,熱量攝入不足,很多肝硬化患者存在低蛋白血癥,使血清中甲狀腺結(jié)合蛋白降低,血清TT3、TT4含量也隨之下降。前期的肝臟疾病患者呈現(xiàn)出的低TT3、TT4綜合征,可能不會(huì)出現(xiàn)特征性的臨床表現(xiàn),而且甲狀腺功能可能隨著肝病的恢復(fù)而正常。表1提示,TT3、FT4、TT4在慢性乙型肝炎輕度組、慢性乙型肝炎中度組、慢性乙型肝炎重度組和對(duì)照組中差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);TSH、FT3無明顯變化(P>0.05),與資料報(bào)道[7]的慢性乙型肝炎的病情越重,甲狀腺激素含量(TSH、FT3、TT3、FT4、TT4)越低不相一致,有待進(jìn)一步論證。FT4在慢性乙型肝炎隨病情的輕重呈現(xiàn)降低的趨勢(shì),慢性乙型肝炎重度組和中度組的FT4水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。TT4在慢性乙型肝炎輕重呈現(xiàn)升高的趨勢(shì),但是升高不明顯;慢性乙型肝炎三組和對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。慢性乙型肝炎重度組的TT3與輕度組和中度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明TT3水平隨慢性乙型肝炎癥狀的加重呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)。
HBV-DNA是HBV感染最直接、特異性強(qiáng)和靈敏性高的指標(biāo),HBV-DNA陽性,提示HBV復(fù)制和有傳染性。HBV-DNA檢查對(duì)于判斷乙型肝炎傳染性強(qiáng)弱、乙型肝炎病毒復(fù)制情況、乙型肝炎抗病毒治療效果等都有十分重要的意義,同時(shí)為后期治療提供了準(zhǔn)確的參考依據(jù)。由于乙型肝炎的HBV-DNA載量與肝功能之間有一定的相關(guān)性[8],因此HBV-DNA的檢查越來越受到重視,也越來越普遍。
從以上圖表中提示,慢性乙型肝炎輕度患者的甲狀腺激素指標(biāo)與HBV-DNA無直接關(guān)系,這可能由于普通慢性肝炎患者肝功能尚處于代償期,肝臟損害對(duì)血清甲狀腺激素水平影響不明顯[9];慢性乙型肝炎中度患者的TSH水平與DNA的水平呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.3178,P<0.05)。TT4水平隨HBV-DNA的濃度呈現(xiàn)一個(gè)逐漸升高的趨勢(shì),TT4與HBV-DNA的水平升高成正相關(guān)(r=6.9454,P<0.05)。而FT4與HBV-DNA的濃度呈負(fù)相關(guān)(r=-6.098,P<0.05)。慢性乙型肝炎重度FT3水平與HBV-DNA負(fù)相關(guān)性(r=-2.177,P<0.05)。TSH、FT3、TT4、FT4和TT4分別在慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA的變化中,幾乎沒有規(guī)律的相關(guān)性。
縱觀慢性乙型肝炎的甲狀腺指標(biāo)水平與HBV-DNA無規(guī)律的相關(guān)性。但是肝病患者血清甲狀腺激素FT3、TT4水平逐漸下降與慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥活動(dòng)度、纖維化程度呈反比,可能與肝細(xì)胞變性壞死有關(guān)[10-12]。當(dāng)肝炎患者病情長(zhǎng)期遷延不愈導(dǎo)致肝硬化、肝癌后,甲狀腺激素改變更為明顯[13],應(yīng)引起臨床和患者的關(guān)注和重視。
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