兒童肺炎支原體肺炎治療的研究進展*

程 紅

（阜陽職業(yè)技術學院醫(yī)學護理學院，安徽阜陽 236000）

肺炎支原體（myeoplasma pneumonia）是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病因，5歲以下兒童社區(qū)獲得性肺炎中有40%歸因于肺炎支原體感染[1-2]。肺炎支原體在傳染源與易感者近距離接觸時經飛沫傳播，主要臨床癥狀為頑固性干咳、咽炎、流鼻涕[3]，也有呼吸系統(tǒng)外的癥狀，如溶血、皮膚反應和中樞神經系統(tǒng)癥狀[4]。Wang等[2]檢索了2012年之前研究兒童支原體肺炎癥狀的文章，并對所得證據進行了系統(tǒng)綜述，發(fā)現未聞及喘鳴和胸痛可幫助診斷兒童支原體肺炎，尤其是未聞及喘鳴。肺炎支原體肺炎的發(fā)病機制一般歸納為3種，即支原體直接與間接損傷機制、支原體對呼吸道上皮細胞的吸附機制及免疫功能抑制或紊亂機制[5]。臨床上大環(huán)內酯類抗生素是治療支原體肺炎的首選藥物，但隨著耐藥性的增加，肺炎支原體感染的比例逐漸升高，慎重選擇抗生素具有重要意義；另外，研究評估其它藥物的治療效果也具有一定的價值。為此，本文就近年關于肺炎支原體肺炎治療的研究進展進行綜述，以期為治療兒童支原體肺炎，尤其是耐藥性肺炎支原體導致的肺炎提供依據。

1 抗生素治療

抗生素治療是兒童肺炎支原體肺炎最常用的治療方案。肺炎支原體缺少堅固的細胞壁結構，但被一層富含固酮類物質的膜保護，因此，對破壞細胞壁結構的抗生素有天然的耐藥性，如β內酰胺類和糖肽類抗生素；相反，抑制DNA代謝和蛋白質合成的抗生素對肺炎支原體具有有效的抑制作用，包括大環(huán)內酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類抗生素[6]。由于四環(huán)素類能夠導致牙齒著色，喹諾酮類可能影響兒童軟骨的發(fā)育，因此，這兩類藥物并不在兒童中推薦使用，而大環(huán)內酯類抗生素被推薦用于治療兒童支原體肺炎[7]。但隨著大環(huán)內酯類抗生素耐藥性肺炎支原體感染的比例逐漸升高，對耐藥株具有活性的抗生素正在不斷被探究，其中截短側耳素類抗生素已處于臨床試驗階段。

1.1 大環(huán)內酯類抗生素 盡管大環(huán)內酯類抗生素作為推薦使用的藥物，其治療兒童支原體肺炎的療效并不十分明確?？伎颂m循證醫(yī)學數據庫發(fā)表最新研究[8]，選取7份有關兒童支原體肺炎治療的臨床隨機對照試驗（共計入選兒童1912名），并未觀察到大環(huán)內酯類抗生素使用組兒童與對照組兒童在臨床表現方面有任何差異。因此，該研究認為，尚未有足夠有力的證據證明大環(huán)內酯類抗生素對支原體肺炎患兒有效，在臨床上使用大環(huán)內酯類抗生素應遵循個體化原則，并權衡可能的藥物副作用；同時，鼓勵更多的高質量臨床隨機對照試驗評估大環(huán)內酯類抗生素的安全性和有效性。國內方面，劉瀚旻等[9]通過系統(tǒng)檢索數據庫，選取了5篇國內隨機對照試驗，將阿奇霉素序貫治療作為實驗組，紅霉素靜脈治療作為對照組，發(fā)現實驗組患兒退熱時間較對照組早1.10天（95%置信區(qū)間0.60～1.60），咳嗽持續(xù)時間較對照組少1.56天（95%置信區(qū)間1.03～2.10），提示阿奇霉素治療兒童支原體肺炎可能具有較好的緩解咳嗽的作用。但入選文獻具有明顯的異質性，結論的可靠性還需進一步驗證?？紤]到大環(huán)內酯類抗生素耐藥性肺炎支原體的流行率在全世界范圍內都逐漸升高[10]，尤其是我國超過90%的肺炎支原體都具有耐藥性[11]，大環(huán)內酯類這種傳統(tǒng)經驗認為的一線治療藥物需要更加審慎地使用。

1.2 截短側耳素類抗生素 截短側耳素(Pleuromutilin)是由擔子菌產生的一種三環(huán)二萜類抗生素，對革蘭陽性菌和支原體有強活性，廣泛應用于治療支原體呼吸道感染[12]。Lefamulin是一種新型的半合成截短側耳素類抗生素，對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌，包括多種耐藥性菌種均有顯著活性。目前，Lefamulin正處于研究治療社區(qū)獲得性支原體肺炎的臨床試驗階段[13]。有研究利用體外試驗對比了Lefamulin、阿奇霉素、紅霉素、索利霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素和莫西沙星對耐藥性肺炎支原體的治療效果，發(fā)現對大環(huán)內酯類抗生素耐藥的肺炎支原體，Lefamulin具有最好的治療活性[14]。值得注意的是，Lefamulin還具有另外一大優(yōu)勢—殺菌效果，而不是抑菌作用。具有殺菌效果對于免疫功能抑制的病人十分重要，因為這類病人更可能發(fā)生全身系統(tǒng)性感染，使用具有抑菌作用的傳統(tǒng)治療藥物并無顯著療效，這類病人使用Lefamulin治療系統(tǒng)性感染能產生理想的效果[14-15]。

2 輔助治療

在抗生素治療的基礎上，輔助治療可以調節(jié)免疫功能，縮短肺炎支原體肺炎患兒的病程，減輕患兒的癥狀，對部分進展為嚴重肺炎的患兒，輔助治療還可以顯著提高治療的有效率[16-18]。

2.1 糖皮質激素 重癥或難治性肺炎支原體感染是糖皮質激素的使用指征，如大環(huán)內酯類抗生素治療已持續(xù)7天以上，患兒仍持續(xù)高熱（超過39℃）、咳嗽缺氧癥狀加劇、肺部影像學檢查發(fā)現大片病灶或伴有嚴重呼吸系統(tǒng)外并發(fā)癥等[19]。劉瀚旻等[9]將國內糖皮質激素療效的研究進行歸納，根據激素使用時機的不同將相關研究分為兩個亞組，病程早期使用組（1周之內）和病程晚期（10天后）使用組。結果發(fā)現，無論激素使用時機的早晚，糖皮質激素使用患兒的退熱時間和咳嗽持續(xù)時間均顯著短于未使用糖皮質激素組，提示使用激素可以縮短疾病恢復的時間[9]。霧化吸入糖皮質激素（如布地奈德）具有良好的抗炎作用，可減輕氣道高反應，明顯提高抗生素對兒童肺炎支原體肺炎的治療效果[17]。有隨機對照試驗比較了阿奇霉素治療組（對照組）和阿奇霉素+布地奈德霧化吸入治療組（治療組）5天后胸片肺部病灶吸收情況、相關癥狀緩解時間和不良反應發(fā)生情況，發(fā)現治療組患兒胸片復查改善率（88.9%）顯著高于對照組（76.4%），此外，治療組發(fā)熱、咳嗽和肺部啰音消失時間及住院天數等指標均顯著低于對照組，且兩組均未見不良反應事件發(fā)生，提示布地奈德霧化吸入輔助治療兒童肺炎支原體肺炎具有更好的療效和滿意的安全性[20]。在肺功能和免疫學指標方面，另一項隨機對照試驗納入80例肺炎支原體肺炎患兒，對照組患兒給予吸氧、平喘等常規(guī)治療，并給予阿奇霉素注射液序貫治療；治療組患兒在對照組治療方案的基礎上加用布地奈德混懸液霧化吸入。結果顯示，治療組患兒第一秒肺活量和呼氣峰流速水平均顯著高于對照組水平，且觀察組患兒治療后血清IgG、IgM、IgA水平顯著低于對照組，提示布地奈德霧化吸入輔助治療能夠改善肺功能并調節(jié)免疫功能，有助于提高臨床治療效果[21]。

2.2 免疫球蛋白 免疫球蛋白也可能對耐藥性支原體肺炎的治療具有輔助作用。小樣本的探索性研究發(fā)現，接受激素+靜脈注射免疫球蛋白（1g/kg/d，使用1～2天）的全部患者（4/4），臨床和影像學表現均在2天內好轉，無一例患者出現副反應[16]。另一份國內的回顧性研究收集了60例重癥支原體肺炎兒童，年齡75天～11歲，男性36例、女性24例，觀察了單用阿奇霉素治療（對照組30例）和阿奇霉素+激素+免疫球蛋白（觀察組30例）的治療效果，結果發(fā)現觀察組治療有效率（93.33%）顯著高于對照組（70.00%），觀察組患兒發(fā)熱、咳嗽和肺部啰音癥狀消失時間均顯著短于對照組[18]。

2.3 必需微量元素 身體必需的微量元素（如鋅）對機體免疫力具有重要的調節(jié)作用，有學者著眼于此，比較了肺炎支原體肺炎患兒和正常兒童的血鋅含量；并開展隨機對照試驗，將80例患兒隨機分為補鋅組和未補鋅組，對兩組患兒均采取常規(guī)治療，補鋅組在此基礎上口服葡萄糖酸鋅（10～20mg/d），比較評價兩種治療方法的效果，評價補鋅制劑對疾病治療的影響[22]。結果發(fā)現，支原體肺炎患兒血鋅含量（62.08±9.36%）顯著低于健康兒童水平（84.88±14.73%）；補鋅組治療總有效率（97.50%）顯著高于未補鋅組總有效率（80.00%），提示肺炎支原體肺炎患兒應適度補鋅，幫助提高機體免疫力，促進疾病盡早康復[22]。

3 中西醫(yī)結合治療

中醫(yī)認為，小兒支原體肺炎首先為溫熱之邪，加之風邪襲肺，致使肺氣郁閉，釀生肺熱，煉津成痰，壅塞氣道致呼吸不利；其次，機體易受外邪，易致肺氣肺絡閉阻，聚集較多液體，形成痰液，導致患兒肺氣閉塞[23]。另外，中醫(yī)認為氣不得宣則為氣滯，氣滯則血淤，血活則氣行，而氣滯和血淤常形成病理機制上的惡性循環(huán)，從而使病情加重，導致肺氣閉塞，血行不暢，這也是導致小兒肺炎支原體肺炎加重的重要原因。因此，在治療上選用活血化瘀類藥物，以改善肺部通氣，促進血液循環(huán)，治以輕宣涼潤、宣肺止咳、潤化肺燥、清熱化痰為主[23]。有學者選取了80名支原體肺炎患兒，觀察阿奇霉素治療組（對照組）和阿奇霉素+銀翹芩百湯治療組（治療組）對患兒免疫學指標和癥狀體征的影響，結果發(fā)現治療組有效率（97.5%）顯著高于對照組（80.0%）；治療結束時，治療組患兒各項炎性指標（白細胞計數、C反應蛋白、白介素-6、白介素-10、腫瘤壞死因子-α）均顯著低于對照組，此外，治療組癥狀評分顯著低于對照組[24]。另有隨機對照試驗選取了60例肺炎支原體肺炎患兒，分別給予阿奇霉素治療（對照組）和阿奇霉素+抗支清肺湯聯(lián)合治療（觀察組），發(fā)現觀察組總有效率（96.67%）顯著高于對照組（66.67%），觀察組退熱時間、咳嗽消失時間和肺部啰音消失時間均顯著短于對照組，炎癥指標（嗜酸性粒細胞和IgE水平）亦顯著降低[25]。上述研究均提示，中西醫(yī)結合治療小兒肺炎支原體肺炎能夠取得較好療效，能加速改善患兒臨床癥狀，有效控制炎癥反應。盡管如此，研究中西醫(yī)結合治療小兒肺炎支原體肺炎的隨機對照試驗，大都缺乏統(tǒng)一的療效標準及前瞻性的研究，治療效果的科學性和有效性還有待于進一步論證。

4 小結

肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病因，由于其特有的細胞壁結構，臨床上大環(huán)內酯類抗生素是治療兒童肺炎支原體肺炎的首選藥物，另外，糖皮質激素、免疫球蛋白、微量元素等輔助治療和中醫(yī)西醫(yī)結合對兒童肺炎支原體肺炎均有一定的治療效果?？紤]到全球范圍內肺炎支原體耐藥率顯著上升、兒童耐藥率顯著高于成人的現況[26]，臨床醫(yī)生應重視肺炎支原體高耐藥性的嚴峻形勢，準確評估肺炎支原體肺炎患兒的病情，把握用藥指征，慎重選擇抗生素，規(guī)范合理使用支持治療措施。

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