• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    卵巢干細(xì)胞巢對卵巢生殖衰老影響的研究進(jìn)展*

    2018-03-21 02:09:27葉海峰綜述李小燕鄭月慧審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2018年2期
    關(guān)鍵詞:生殖細(xì)胞免疫系統(tǒng)生殖

    葉海峰 綜述,李小燕,李 薇,鄭月慧△ 審校

    (1.南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院 330031;2.江西省生殖生理與病理重點實驗室,南昌 330031)

    卵巢生殖干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)、成功分離及建系打破了壟斷生殖醫(yī)學(xué)界一百多年的卵泡池固定學(xué)說,并為有效地增加原始卵泡池、改善卵巢功能和延緩卵巢衰老帶來了前所未有的希望。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為機(jī)體和組織器官的衰老是由于干細(xì)胞的衰老導(dǎo)致的,但在卵巢衰老中,卵巢干細(xì)胞巢的衰老和退化被認(rèn)為是導(dǎo)致卵巢生殖功能衰退的主要因素,而并非只是由于卵巢生殖干細(xì)胞本身的衰老所致。本文將論述哺乳動物卵巢生殖干細(xì)胞巢的衰老對生殖功能產(chǎn)生的影響。

    干細(xì)胞巢就是干細(xì)胞微環(huán)境,目前哺乳動物造血干細(xì)胞巢、小腸干細(xì)胞巢、神經(jīng)元干細(xì)胞巢、精元干細(xì)胞巢的結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)研究的相對透徹[1-4],但哺乳動物卵巢干細(xì)胞巢的相關(guān)研究及其衰老對卵巢功能的影響還有待進(jìn)一步研究。

    1 卵巢生殖干細(xì)胞的研究背景及其特征

    持續(xù)了半個多世紀(jì)的傳統(tǒng)觀點認(rèn)為,雌性哺乳動物卵泡池重大的卵母細(xì)胞在出生后便已經(jīng)固定,青春期后開始不斷減少直至全部耗竭[5-6]。然而在2004年,JOHNSON等[7]在測定小鼠不同天數(shù)閉鎖卵泡數(shù)和未閉鎖卵泡數(shù)時,結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵泡閉鎖的發(fā)生率要高于未閉鎖卵泡數(shù)量的減少率,因此便推測卵巢中存在具有增殖能力的的細(xì)胞,這對壟斷生殖醫(yī)學(xué)界的卵泡池固定理論提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。此后,各國的學(xué)者們紛紛利用不同的方法進(jìn)行反復(fù)驗證,雖然目前仍有少數(shù)學(xué)者對哺乳卵巢干細(xì)胞仍持懷疑態(tài)度[8-9],但研究者通過干細(xì)胞分離純化、體外培養(yǎng)、移植、轉(zhuǎn)基因和體內(nèi)世系追蹤等方法,在多種哺乳動物包括人類的卵巢均發(fā)現(xiàn)卵巢生殖干細(xì)胞的存在[10-12]。

    卵巢生殖干細(xì)胞是來自于卵巢皮層的雙潛能干細(xì)胞,能通過對稱分裂產(chǎn)生一個新的干細(xì)胞或不對稱分裂分化為卵巢生殖細(xì)胞和原始顆粒細(xì)胞[13]。卵巢生殖干細(xì)胞在光鏡下呈圓形,約15~20 μm,數(shù)目稀少,經(jīng)傳代增殖后可見成串或成簇存在,經(jīng)PCR檢測表達(dá)果蠅vasa基因同源類似物(MVH)、把具體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(OCT4)、同源框蛋白質(zhì)(Mango)、干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白(Fragilis)、二肽基肽(Stella)、酪氨酸激酶受體(C-kit)等多種生殖細(xì)胞和干細(xì)胞標(biāo)志物。

    2 卵巢干細(xì)胞巢的尋找、構(gòu)成及其生物學(xué)特性

    干細(xì)胞巢即干細(xì)胞周圍所生存的微環(huán)境,由SCHOFIELD[14]在研究造血干細(xì)胞的特殊環(huán)境時提出的,后來在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、毛囊和性腺等組織也發(fā)現(xiàn)類似的Niche結(jié)構(gòu)[15]。

    干細(xì)胞巢是由Niche細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子等構(gòu)成[16],在機(jī)體發(fā)育早期的組織形成和出生之后的組織修復(fù)起重要作用。卵巢生殖干細(xì)胞的周圍存在著調(diào)控其功能的卵巢干細(xì)胞巢,而免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞和分子是卵巢干細(xì)胞巢的重要組成部分。BUKOVSKY[17]指出,在胚胎發(fā)育的早期卵巢干細(xì)胞巢就已經(jīng)形成,由非定位卵巢單核細(xì)胞(MDCs)、T細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成,而成人卵巢生殖干細(xì)胞巢則由初級MDC(CD14+MDC)、活化的MDC(HLA-DR+MDC)及T細(xì)胞等組成。

    卵巢干細(xì)胞巢中的免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞和分子參與卵巢生殖干細(xì)胞的不對稱分裂,引起生殖細(xì)胞的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)其發(fā)生對稱分裂和遷移、生成新的顆粒細(xì)胞及胎兒和成人的原始卵泡、促進(jìn)原始卵泡的選擇和生長以及優(yōu)勢卵泡的形成,從而維持卵巢的正常功能。此結(jié)論基于如下現(xiàn)象[18-20]:(1)卵巢網(wǎng)通道中含有的免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞是卵巢生殖干細(xì)胞形成卵巢所必需的。人類胚胎卵巢是通過生殖嵴區(qū)域腹膜間皮的卵巢干細(xì)胞的進(jìn)化而定性的,由來自于中腎管的卵巢網(wǎng)形成。卵泡的發(fā)育通常始于卵巢皮質(zhì)的最內(nèi)層,靠近卵巢網(wǎng),而卵巢網(wǎng)是卵泡發(fā)育所必需的。卵巢網(wǎng)通道中含有免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞如小的未提呈的MDC,它們分化成大量活化的MDC,尚有T細(xì)胞。這些免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞是卵巢網(wǎng)形成卵巢必需的。(2)免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞是卵巢生殖干細(xì)胞巢的重要組成部分并觸發(fā)卵巢生殖干細(xì)胞的非對稱分裂。胎兒卵巢生殖干細(xì)胞巢由原始生殖細(xì)胞、未提呈的MDC和T淋巴細(xì)胞組成。未定型的卵巢生殖干細(xì)胞產(chǎn)生于妊娠第6周,先于原始生殖細(xì)胞的到達(dá),原始生殖細(xì)胞在第7周侵入卵巢生殖干細(xì)胞層。卵巢生殖干細(xì)胞只有在細(xì)胞信號如MDC分泌的CD14和T淋巴細(xì)胞分泌的CD8)和激素信號(如絨毛膜促性腺激素和雌二醇)的共同作用下才能發(fā)生非對稱分裂產(chǎn)生次級生殖細(xì)胞,次級生殖細(xì)胞進(jìn)入卵巢皮層,并最終分化為卵母細(xì)胞。被MDC和T細(xì)胞提呈的卵巢生殖干細(xì)胞數(shù)量決定生殖細(xì)胞的數(shù)量。(3)免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞也觸發(fā)卵巢生殖干細(xì)胞的對稱分裂并啟動卵泡的生長,免疫系統(tǒng)的衰退導(dǎo)致卵泡更新的停止。當(dāng)初級CD14+MDC和T淋巴細(xì)胞在一些卵巢表面上皮中擴(kuò)展,觸發(fā)生殖細(xì)胞的對稱分裂;免疫系統(tǒng)的功能在35~40歲左右明顯下降,與此同時,卵泡更新停止。

    3 卵巢干細(xì)胞巢的衰老對卵巢生殖衰老的影響

    卵巢衰老是一個多因素相互作用、逐漸累積的復(fù)雜的生理過程,其本質(zhì)是卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量的減少和質(zhì)量的降低,表現(xiàn)為生殖功能的喪失和內(nèi)分泌功能的降低[21-22]。女性卵巢衰老的速度要明顯快于機(jī)體其他器官,不僅影響生殖健康,并可引發(fā)嚴(yán)重的圍絕經(jīng)期癥狀和諸多老年性疾病[23],如心血管疾病、癌癥、骨質(zhì)疏松、老年性癡呆、肥胖等。

    以往的觀點認(rèn)為機(jī)體和組織器官的衰老是由于干細(xì)胞的衰老所致[24-25],然而近年來,一些學(xué)者指出可能與干細(xì)胞巢的衰老更為緊密[26-27]。在衰老個體中,盡管存在干細(xì)胞,但因為干細(xì)胞巢的不合格會導(dǎo)致各系統(tǒng)的失調(diào)[28]。隨著年齡的增長,卵巢功能并不因為卵巢生殖干細(xì)胞的活動而維持[29]。NIIKURA和其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)減數(shù)分裂特異性標(biāo)志物Stra8和Dazl在無排卵功能老年雌性小鼠卵巢中高度表達(dá)[30],還有學(xué)者在老年鼠、不孕鼠和卵巢早衰鼠的卵巢中均可分離出卵巢生殖干細(xì)胞[31]。這些都說明卵巢功能與卵巢干細(xì)胞的存在與否沒有直接聯(lián)系。此外,把老年小鼠卵巢組織移植進(jìn)年輕小鼠卵巢中,年輕小鼠中會有表達(dá)綠色熒光蛋白(GFP)陽性的原始卵泡形成;但把年輕小鼠卵巢組織移植到老年小鼠卵巢中,則會使年輕小鼠組織中的未成熟卵泡數(shù)目減少[32]。這進(jìn)一步說明卵巢功能的衰老減退主要是由于卵巢生殖干細(xì)胞巢的衰老,而非卵巢生殖干細(xì)胞自身的衰老。

    4 導(dǎo)致卵巢干細(xì)胞巢衰老的相關(guān)因素

    卵巢生殖干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為引起成體干細(xì)胞衰老的機(jī)制有內(nèi)源性機(jī)制和外源性微環(huán)境兩個方面,主要包括DNA損傷、端??s短、活性氧水平升高、表觀遺傳修飾、細(xì)胞極性改變、代謝及微環(huán)境等方面[33-34],其中外源性微環(huán)境的衰老在引起和加速卵巢生殖衰老中起重要的作用。而干細(xì)胞巢由血管間分隔室組成,血管間分隔室把干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)連接起來了[35]。因此免疫系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的功能改變可能會對卵巢干細(xì)胞巢的衰老產(chǎn)生影響。

    對于循環(huán)系統(tǒng),JOHNSON等[36]提出成年小鼠骨髓及外周血中存在一種干細(xì)胞,可對雌性哺乳動物的卵泡池進(jìn)行補(bǔ)充。但學(xué)者們紛紛提出質(zhì)疑,EGGAN等[37]通過循環(huán)系統(tǒng)相連的小鼠研究,并沒有發(fā)現(xiàn)卵細(xì)胞嵌合的現(xiàn)象。此外,對模擬放療造模的小鼠進(jìn)行骨髓移植,移植后的小鼠也并不能產(chǎn)生卵細(xì)胞。因此EGGAN等[37]的理論推翻了JOHNSON等提出的理論。LEE等[38]指出骨髓移植后對模擬放療造模處理而長期不孕的小鼠的生殖功能有拯救作用,但其后代均來源于受體小鼠生殖系。之后又有學(xué)者指出骨髓移植對化療藥物引起的卵巢功能損傷具有修復(fù)作用[39-40]。近年來,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)卵巢干細(xì)胞總是伴隨著非常小的胚胎干細(xì)胞存在于成年哺乳動物卵巢內(nèi)[41-42],而且人類非常小的胚胎干細(xì)胞在年輕、中年和老年人的正常外周血中均存在[43]。VIRANTKLUN等[44]經(jīng)研究指出VSELs與生發(fā)血統(tǒng)和造血之間存在潛在聯(lián)系。VAN等[45]發(fā)現(xiàn)“同伴”血細(xì)胞對于卵巢生殖干細(xì)胞巢的形成和穩(wěn)態(tài)是必不可少的。由此可以看出循環(huán)系統(tǒng)對于卵巢功能的提升至關(guān)重要。

    免疫系統(tǒng)與卵巢功能的關(guān)系在很早就已被發(fā)現(xiàn),但其對卵巢生殖干細(xì)胞巢影響未引起研究者的重視。SAKAKVRA等[46]摘除2~4 d的新生小鼠胸腺后發(fā)現(xiàn)該類小鼠體內(nèi)出現(xiàn)卵巢發(fā)育不全的現(xiàn)象;RUSSELL等[47]用正常雌鼠的胸腺細(xì)胞可使小鼠體內(nèi)經(jīng)環(huán)磷酰胺和X射線誘導(dǎo)的超排卵現(xiàn)象得到抑制;1979年,BUKOVSKY等[48]首先提出免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)卵巢功能中發(fā)揮重要作用。近年來,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給予新生裸鼠肌肉注射胸腺素,該類小鼠發(fā)育到成年期時血清中的卵泡生長素和黃體生成素可維持穩(wěn)定水平,并且使裸鼠卵巢發(fā)育不全現(xiàn)象的發(fā)生得到抑制[49];此外,研究者還發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長,機(jī)體免疫系統(tǒng)不可避免的發(fā)生退化,這種退化首先表現(xiàn)為胸腺功能受損,其次就是卵巢功能的衰退。這些研究結(jié)果證明,機(jī)體免疫系統(tǒng)與卵巢功能之間存在著密切聯(lián)系,但免疫系統(tǒng)的衰老使卵巢生殖干細(xì)胞巢發(fā)生了哪些變化及其具體的機(jī)制目前還有待于進(jìn)一步研究。

    5 調(diào)控卵巢干細(xì)胞巢對生殖衰老的臨床意義

    對于卵巢早衰和圍絕經(jīng)期患者,可以通過飲食、運(yùn)動、保健品等提升自身的免疫功能和改善循環(huán)系統(tǒng)功能,從而間接為正在衰老的卵巢提供了一個適宜的微環(huán)境,使得卵巢干細(xì)胞可以繼續(xù)保持活性,繼續(xù)填補(bǔ)卵泡池,延緩了女性生殖衰老,也進(jìn)而改善了伴隨卵巢衰老帶來的圍絕經(jīng)期癥狀和諸多的老年性疾病。

    對于成年女性,癌癥治療后導(dǎo)致的不育可先在卵細(xì)胞庫凍存卵細(xì)胞,在通過輔助生殖技術(shù)補(bǔ)救。然而這種方法對于青春期前的患者不適用,因為卵細(xì)胞發(fā)生還未開始。對于這些患者,在治療前,可以切除部分卵巢組織,然后消化為組織懸液或單個細(xì)胞懸液凍存起來。當(dāng)需要時再把之前凍存的懸液移植到殘留的卵巢中,當(dāng)進(jìn)入青春期后便又可恢復(fù)卵巢功能。

    6 總結(jié)與展望

    衰老與干細(xì)胞衰老密切相關(guān)。在卵巢衰老中,卵巢干細(xì)胞巢的衰老和退化被認(rèn)為是導(dǎo)致卵巢生殖功能衰退的主要因素,而并非卵巢生殖干細(xì)胞本身的衰老。免疫系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)對卵巢干細(xì)胞巢的衰老有至關(guān)重要的作用,但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。當(dāng)前,環(huán)境污染、化學(xué)殘留、職業(yè)暴露、生活壓力以及醫(yī)療風(fēng)險等因素對女性卵巢功能造成的損害,使不孕癥及卵巢功能早衰已成為影響人類繁衍與女性身心健康的主要疾病。據(jù)統(tǒng)計,目前全球8 000萬~1.1億不孕癥患者中,約40%女性與卵巢功能衰退有關(guān),約1%而未及40歲的婦女因罹患卵巢早衰而提前絕經(jīng);另一方面,由于人類平均壽命延長以及二胎政策的放開,受生理性卵巢衰老所困的高齡女性對于提高生活質(zhì)量以及延長生殖壽命的需求日益強(qiáng)烈。因此,探討卵巢生殖衰老發(fā)生的機(jī)理并通過提高免疫力從而間接延緩卵巢衰老過程的發(fā)生具有重要意義及廣泛前景。

    [1]MOORE K A,LEMISCHKA I R.Stem cells and their niches[J].Science,2006,311(5769):1880-1885.

    [2]SUGIMURA R.Bioengineering hematopoietic stem cell niche toward regenerative medicine[J].Adv Drug Deliv Rev,2016,99(Pt B):212-220.

    [3]HAYAKAWA Y,ARIYAMA H,STANCIKOVA J,et al.Mist1 expressing gastric stem cells maintain the normal and neoplastic gastric epithelium and are supported by a perivascular stem cell niche[J].Cancer Cell,2015,28(6):800-814.

    [4]文敏,賈剛,王康寧,等.腸道干細(xì)胞及其干細(xì)胞巢[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報,2015,37(11):1546-1553.

    [5]PEARL R,FAIRCHILD T.Studies on the physiology of reproduction in the domestic and body weight[J].Am J Epidemiol,1921,1(3):253-277.

    [6]ZUCKERMAN S.The number of oocytes in the mature ovary[J].Recent Prog Horm Res,1951,6:63-108.

    [7]JOHNSON J,CANNING J,KANEKO T,et al.Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary[J].Nature,2004,428(6979):145.

    [8]ZHANG H,ZHENG W,SHEN Y,et al.Experimental evidence showing that no mitotically active female germline progenitors exist in postnatal mouse ovaries[J].PNAS,2012,109(31):12580-5.

    [9]YUAN J,ZHANG D,WANG L,et al.No evidence for neo-oogenesis may link to ovarian senescence in adult monkey[J].Stem Cells,2013,31(11):2538-2550.

    [10]ZOU K,YUAN Z,YANG Z,et al.Production of offspring from a germline stem cell line derived from neonatal ovaries[J].Nat Cell Biol,2009,11(5):631.

    [11]WHITE Y A R,WOODS D C,TAKAI Y,et al.Oocyte formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductive-age women[J].Nat Med,2012,18(3):413-421.

    [12]WOODS D C,WHIE Y A R,TILLY J L.Purification of oogonial stem cells from adult mouse and human ovaries:an assessment of the literature and a view toward the future[J].Reprod Sci,2013,20(1):7-15.

    [13]BUKOVSKY A.Cell commitment by asymmetric division and immune system involvement[J].Prog Mol Subcell Biol,2007,45:179-204.

    [14]SCHOFIELD R.The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell[J].Blood Cells,1978,4(1-2):7.

    [15]FUCHS E,TUMBAR T,GUASCH G.Socializing with the neighbors :stem cells and their niche[J].Cell,2004,116(6):769.

    [16]LIN H.The stem-cell niche theory:lessons from flies[J].Nat Rev Genet,2002,3(12):931.

    [17]BUKOVSKY A.Ovarian stem cell niche and follicular renewal in mammals[J].Anat Rec,2011,294(8):1284.

    [18]BUKOVSKY A,TREBICHAVSKY I,PRESL J,et al.Submicroscopic evidence of lymphoid cells within the granulosa of the rat atretic follicle[J].IRCS Med Sci,1978,6:80.

    [19]BUKOVSKY A,CAUDLE M R,VIRANT-KLUN I,et al.Immune physiology and oogenesis in fetal and adult humans,ovarian infertility,and totipotency of adult ovarian stem cells[J].Birth Defects Res C Embryo Today,2009,87(1):64-89.

    [20]BUKOVSKY A,CAUDLE M R.Immunoregulation of follicular renewal,selection,POF,and menopause in vivo,vs.neo-oogenesis in vitro,POF and ovarian infertility treatment,and a clinical trial[J].Reprod Biol Endocrinol,2012,10(1):97.

    [21]TUROLA E,PETTA S,VANNI E,et al.Ovarian senescence increases liver fibrosis in humans and zebrafish with steatosis[J].Dis Model Mech,2015,8(9):1037.

    [22]VET A D,LAVEN J S E,JONG F H D,et al.Antimüllerian hormone serum levels:a putative marker for ovarian aging[J].Fertil Steril,2002,77(2):357-362.

    [23]VAN R,POP V J,WILLIAMS G R.Low bone mineral density is related to high physiological levels of free thyroxine in peri-menopausal women[J].Eur J Endocrinol,2014,170(3):461-468.

    [24]SIGNER R A J,MORRISON S J.Mechanisms that regulate stem cell aging and life span[J].Cell Stem Cell,2013,12(2):152.

    [25]NURKOVIC J S,VOLAREVIC V,LAKO M,et al.Aging of stem and progenitor cells:mechanisms,impact on the therapeutic potential and rejuvenation[J].Rejuvenation Res,2016,19(1):3-12.

    [26]MENDELSON A,FRENETTE P S.Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration[J].Nat Med,2014,20(8):833.

    [27]DECAROLIS N A,KIRBY E D,WYSS-CORAY T,et al.The role of the microenvironmental niche in declining stem-cell functions associated with biological aging[J].Cold Spring Harb Perspect Med,2015,5(12):a025874.

    [28]RYU B Y,ORWIG K E,OATLEY J M,et al.Effects of aging and niche microenvironment on spermatogonialstem cell self-renewal[J].Stem Cells,2006,24:1505-1511.

    [29]TILLY J L,TELFER E E.Purification of germline stem cells from adult mammalian ovaries:a step closer towards control of the female biological clock?[J].Mol Hum Reprod,2009,15(7):393-398.

    [30]YUICHI N,TERUKO N,TILLY J L.Aged mouse ovaries possess rare premeiotic germ cells that can generate oocytes following transplantation into a young host environment[J].Aging,2009,1(12):971-978.

    [31]WHITE Y A R,WOODS D C,TAKAI Y,et al.Oocyte formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductive-age women[J].Nat Med,2012,18(3):413-421.

    [32]MASSASA E,COSTA X S,TAYLOR H S.Failure of the stem cell niche rather than loss of oocyte stem cells,in the aging ovary[J].Aging,2010,2(1):1-2.

    [33]ADAMS P D,JASPER H,RUDOLPH K L.Aging-induced stem cell mutations as drivers for disease and cancer[J].Cell Stem Cell,2015,16(6):601-612.

    [34]JASPER H,KENNEDY B K.Niche science:the aging stem cell[J].Cell Cycle,2012,11(16):2959.

    [35]MEIRELLES L D S,CAPLAN A I,Nance B N P D.In search of the in vivo identity of mesenchymal stem cells[J].Stem Cells,2008,26(9):2287-2299.

    [36]JOHNSON J,BAGLEY J,SKAZNIK-WIKIEL M,et al.Oocyte generation in adult mammalian ovaries by putative germ cells in bone marrow and peripheral blood[J].Cell,2005,122(2):303-315.

    [37]EGGAN K,JURGA S,GOSDEN R,et al.Ovulated oocytes in adult mice derive from non-circulating germ cells[J].Nature,2006,441(7097):1109-1114.

    [38]LEE H J,SELESNIEMI K,NIIKURA Y,et al.Bone marrow transplantation generates immature oocytes and rescues long-term fertility in a preclinical mouse model of chemotherapy-induced premature ovarian failure[J].J Clin Oncol,2007,25(22):3198-3204.

    [39]GHADAMI M,EL-DEMERADASH E,ZHANG D,et al.Bone marrow transplantation restores follicular maturation and steroid hormones production in a mouse model for primary ovarian failure[J].Plos One,2012,7(3):e32462.

    [40]梁利霞,晁嵐,鄧曉惠,等.小鼠骨髓移植修復(fù)卵巢功能損傷[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,31(9):1534-1538.

    [41]BHARTIYA D.Ovarian stem cells are always accompanied by very small embryonic-like stem cells in adult mammalian ovary[J].J Ovarian Res,2015,8(1):70.

    [42]GUNJAL P,BHARTIYA D,METKARI S,et al.Very small embryonic-like stem cells are the elusive mouse endometrial stem cells- a pilot study[J].J Ovarian Res,2015,8(1):1-15.

    [43]SOVALAT H,SCROFANI M,EIDENSCHENK A,et al.Human very small embryonic-like stem cells are present in normal peripheral blood of young,middle-aged,and aged subjects[J].Stem Cells Int,2016(1):1-8.

    [44]VIRANTKLUN I.Very small embryonic-like stem cells:a potential developmental link between germinal lineage and haematopoiesis in humans[J].Stem Cells Dev,2016,25(2):101-113.

    [45]VAN D B V,ZIMNIAK G,PAPONE L,et al.Companion blood cells control ovarian stem cell niche microenvironment and homeostasis [J].Cell Rep,2015,13(3):546-560.

    [46]SAKAKURA T,NISHIZUKA Y.Thymic control mechanism in ovarian development:reconstitution of ovarian dysgenesis in thymectomized mice by replacement with thymic and other lymphoid tissues[J].Endocrinology,1972,90(2):431-437.

    [47]RUSSELL W R,WALPOLE A L,LABHSETWAR A P.Cyclophosphamide:induction of superovulation in rats[J].Nature,1973,241(5385):129-130.

    [48]BUKOVSKY A,PRESL J.Ovarian function and the immune system[J].Medical Hypotheses,1979,5(4):415-436.

    [49]GOYA R G,REGGIANI P C,VESENBECKH S M,et al.Thymulin gene therapy prevents the reduction in circulating gonadotropins induced by thymulin deficiency in mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,293 (1):e182-187.

    猜你喜歡
    生殖細(xì)胞免疫系統(tǒng)生殖
    讓免疫系統(tǒng)適當(dāng)“放松”
    一類具有抗原性的腫瘤-免疫系統(tǒng)的定性分析
    愿人人享有生殖健康
    生殖健康的春天來到了
    保護(hù)好你自己的免疫系統(tǒng)
    顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤放療的研究進(jìn)展
    Staying healthy
    讓生殖健康咨詢師走近你我身邊
    生殖健康的春天來到了
    顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤診斷方法研究進(jìn)展
    最近最新中文字幕大全免费视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 欧美日韩一级在线毛片| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美激情高清一区二区三区| 大陆偷拍与自拍| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 99国产精品一区二区蜜桃av | av天堂久久9| 欧美性长视频在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩三级视频一区二区三区| 日本一区二区免费在线视频| 午夜日韩欧美国产| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av超薄肉色丝袜交足视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 我的亚洲天堂| 久久久久久人人人人人| 一个人免费在线观看的高清视频| 精品久久久久久电影网| 久久 成人 亚洲| 国产成人欧美| 成人免费观看视频高清| 免费不卡黄色视频| 在线观看舔阴道视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 精品少妇内射三级| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美日本中文国产一区发布| 人人妻人人澡人人看| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲成人免费电影在线观看| 免费在线观看完整版高清| 一级片免费观看大全| 精品欧美一区二区三区在线| 水蜜桃什么品种好| 欧美激情 高清一区二区三区| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲avbb在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一二三四社区在线视频社区8| 成年人黄色毛片网站| 国产一区二区 视频在线| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 免费少妇av软件| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 999久久久国产精品视频| 午夜福利,免费看| a在线观看视频网站| 国产片内射在线| 国产精品1区2区在线观看. | 国产欧美亚洲国产| 亚洲伊人久久精品综合| 中文字幕高清在线视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| svipshipincom国产片| 9热在线视频观看99| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产黄色免费在线视频| 9色porny在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产在线免费精品| 性少妇av在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产真人三级小视频在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 99热网站在线观看| 精品福利观看| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 91麻豆精品激情在线观看国产 | 人成视频在线观看免费观看| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲欧美色中文字幕在线| 日本a在线网址| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品久久久久成人av| 免费少妇av软件| 男女下面插进去视频免费观看| 国产激情久久老熟女| av免费在线观看网站| 国产免费av片在线观看野外av| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久99热这里只频精品6学生| 12—13女人毛片做爰片一| 男女床上黄色一级片免费看| 日韩有码中文字幕| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 少妇精品久久久久久久| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产视频一区二区在线看| 国产精品久久久人人做人人爽| 日韩大码丰满熟妇| 一级毛片精品| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久久网色| 欧美黑人欧美精品刺激| 桃花免费在线播放| 一二三四在线观看免费中文在| 宅男免费午夜| 精品国产一区二区久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 精品人妻在线不人妻| a在线观看视频网站| 看免费av毛片| 国产xxxxx性猛交| 久久亚洲真实| 亚洲精品av麻豆狂野| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日韩视频一区二区在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日韩欧美免费精品| 亚洲天堂av无毛| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜精品国产一区二区电影| 欧美在线一区亚洲| 国产99久久九九免费精品| 亚洲全国av大片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品第一国产精品| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲av欧美aⅴ国产| 伦理电影免费视频| 亚洲 国产 在线| 香蕉丝袜av| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美 日韩 精品 国产| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 亚洲av日韩精品久久久久久密| 无人区码免费观看不卡 | 日韩人妻精品一区2区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 免费黄频网站在线观看国产| 一区二区三区精品91| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 三上悠亚av全集在线观看| 国产精品av久久久久免费| 2018国产大陆天天弄谢| 日韩免费av在线播放| 丝袜美腿诱惑在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 在线观看一区二区三区激情| 日本av免费视频播放| 热re99久久国产66热| 亚洲国产看品久久| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜福利视频精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美精品啪啪一区二区三区| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 手机成人av网站| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产极品粉嫩免费观看在线| 热99国产精品久久久久久7| 他把我摸到了高潮在线观看 | 在线观看一区二区三区激情| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 91九色精品人成在线观看| 国产不卡一卡二| 高清毛片免费观看视频网站 | 午夜老司机福利片| 国产亚洲av高清不卡| 国产欧美亚洲国产| 高清在线国产一区| 亚洲专区中文字幕在线| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美乱码精品一区二区三区| 高清视频免费观看一区二区| av网站在线播放免费| 少妇 在线观看| 五月开心婷婷网| 老司机午夜福利在线观看视频 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 丰满少妇做爰视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 极品人妻少妇av视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 午夜福利在线免费观看网站| 高清在线国产一区| 免费黄频网站在线观看国产| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 捣出白浆h1v1| 亚洲avbb在线观看| av天堂在线播放| 69av精品久久久久久 | 一夜夜www| 91老司机精品| 亚洲第一av免费看| 女警被强在线播放| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产一区二区激情短视频| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美 日韩 精品 国产| 最近最新中文字幕大全免费视频| 91精品国产国语对白视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品一区二区免费欧美| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美日韩亚洲高清精品| 日本五十路高清| 国产精品.久久久| 国产黄频视频在线观看| 色视频在线一区二区三区| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产免费福利视频在线观看| 亚洲国产av新网站| 国产免费视频播放在线视频| 成人av一区二区三区在线看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久久国产欧美日韩av| 国产三级黄色录像| 亚洲免费av在线视频| 伦理电影免费视频| 在线观看66精品国产| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 午夜福利在线观看吧| 国产人伦9x9x在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品免费视频内射| 搡老岳熟女国产| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 美女扒开内裤让男人捅视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产高清激情床上av| 国产精品 国内视频| 精品国内亚洲2022精品成人 | 黄色成人免费大全| 男女午夜视频在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 青草久久国产| 精品第一国产精品| 久久久久久久精品吃奶| 狠狠狠狠99中文字幕| av天堂久久9| 日本黄色视频三级网站网址 | 十八禁网站免费在线| 操出白浆在线播放| 久久99热这里只频精品6学生| av天堂在线播放| 电影成人av| 正在播放国产对白刺激| 日韩免费av在线播放| 人成视频在线观看免费观看| 在线播放国产精品三级| 亚洲欧美激情在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 18禁美女被吸乳视频| 老司机福利观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产免费福利视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 五月天丁香电影| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日韩有码中文字幕| netflix在线观看网站| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲天堂av无毛| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品二区激情视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| kizo精华| 69精品国产乱码久久久| 老司机亚洲免费影院| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲黑人精品在线| 国产精品欧美亚洲77777| 悠悠久久av| 久久中文看片网| av片东京热男人的天堂| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产高清videossex| 国产精品影院久久| 超色免费av| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲精品国产一区二区精华液| www.自偷自拍.com| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久精品94久久精品| 美国免费a级毛片| 嫩草影视91久久| 一二三四社区在线视频社区8| 一区二区av电影网| 国产精品熟女久久久久浪| 国产av一区二区精品久久| 欧美成狂野欧美在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 一个人免费看片子| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人精品在线电影| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲免费av在线视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 岛国毛片在线播放| 午夜激情久久久久久久| 91字幕亚洲| 亚洲av国产av综合av卡| 精品国产国语对白av| 99精品欧美一区二区三区四区| 中文字幕最新亚洲高清| 在线永久观看黄色视频| www.熟女人妻精品国产| 国产主播在线观看一区二区| 欧美国产精品一级二级三级| 精品一品国产午夜福利视频| 国产男女内射视频| 久热这里只有精品99| 久久久国产一区二区| 亚洲成人免费av在线播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 99久久人妻综合| 中文字幕人妻熟女乱码| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 母亲3免费完整高清在线观看| 岛国在线观看网站| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 97人妻天天添夜夜摸| 日本a在线网址| 一本大道久久a久久精品| 免费高清在线观看日韩| netflix在线观看网站| 亚洲男人天堂网一区| 91国产中文字幕| 国产日韩欧美亚洲二区| 岛国毛片在线播放| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲avbb在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成年女人毛片免费观看观看9 | www.熟女人妻精品国产| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 99热国产这里只有精品6| 下体分泌物呈黄色| 成人免费观看视频高清| svipshipincom国产片| av天堂在线播放| 免费人妻精品一区二区三区视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产精品二区激情视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久久久久久国产电影| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 色综合婷婷激情| 精品乱码久久久久久99久播| 精品久久蜜臀av无| 久久久久久人人人人人| 中国美女看黄片| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲五月婷婷丁香| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久国产欧美日韩av| 69精品国产乱码久久久| 久热爱精品视频在线9| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲精品国产色婷婷电影| 蜜桃国产av成人99| 免费看十八禁软件| 热re99久久国产66热| 亚洲av美国av| 69精品国产乱码久久久| 在线观看66精品国产| 国产男女超爽视频在线观看| 丁香六月欧美| 十八禁网站免费在线| 亚洲黑人精品在线| 精品少妇内射三级| 成年人免费黄色播放视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 免费黄频网站在线观看国产| 国产欧美日韩一区二区精品| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 真人做人爱边吃奶动态| 久久av网站| 国产片内射在线| avwww免费| 国产单亲对白刺激| 中文字幕制服av| 国产成人影院久久av| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 老汉色av国产亚洲站长工具| 黄色丝袜av网址大全| 美女午夜性视频免费| 精品国产一区二区久久| 日本黄色视频三级网站网址 | 大型av网站在线播放| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产午夜精品久久久久久| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日本欧美视频一区| 三级毛片av免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 91av网站免费观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久精品免费免费高清| 极品人妻少妇av视频| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲国产av新网站| 国产成人欧美| 一区二区三区精品91| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 国产成人欧美在线观看 | av天堂在线播放| 美女主播在线视频| 一区二区三区激情视频| 亚洲av日韩在线播放| 成人永久免费在线观看视频 | 久久午夜综合久久蜜桃| 嫩草影视91久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 69av精品久久久久久 | 国产亚洲精品久久久久5区| 一区二区三区国产精品乱码| 啦啦啦 在线观看视频| 青青草视频在线视频观看| 国产一卡二卡三卡精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产淫语在线视频| 777米奇影视久久| 精品亚洲成国产av| 国产一区二区在线观看av| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品成人在线| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 中文字幕人妻丝袜制服| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 一区二区日韩欧美中文字幕| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲少妇的诱惑av| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲五月婷婷丁香| 老司机在亚洲福利影院| 国产福利在线免费观看视频| av电影中文网址| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲,欧美精品.| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 91大片在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 久热这里只有精品99| 多毛熟女@视频| av欧美777| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产深夜福利视频在线观看| 国产麻豆69| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人国产av品久久久| 国产精品 国内视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 黄频高清免费视频| 99国产精品99久久久久| 五月开心婷婷网| 丝袜美足系列| 一个人免费在线观看的高清视频| 大片免费播放器 马上看| 美女高潮到喷水免费观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产一区二区激情短视频| 热re99久久国产66热| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 成年人免费黄色播放视频| 窝窝影院91人妻| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 精品久久蜜臀av无| 久久精品国产a三级三级三级| 操出白浆在线播放| 韩国精品一区二区三区| 国产区一区二久久| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩中文字幕视频在线看片| 99国产极品粉嫩在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 99久久人妻综合| 国产一区二区在线观看av| 新久久久久国产一级毛片| 狂野欧美激情性xxxx| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久久久视频综合| 丁香欧美五月| www.精华液| 国产不卡av网站在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 欧美激情 高清一区二区三区| 精品第一国产精品| 99re6热这里在线精品视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美日韩一级在线毛片| 大型黄色视频在线免费观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 97在线人人人人妻| 日韩中文字幕视频在线看片| 搡老岳熟女国产| 黑人猛操日本美女一级片| 人妻一区二区av| 窝窝影院91人妻| 90打野战视频偷拍视频| 午夜日韩欧美国产| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 天天影视国产精品| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美午夜高清在线| 久久青草综合色| 成在线人永久免费视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 亚洲黑人精品在线| 女同久久另类99精品国产91| 一区二区三区精品91| 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产单亲对白刺激| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 一级毛片电影观看| 欧美午夜高清在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 丝袜人妻中文字幕| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲天堂av无毛| 亚洲少妇的诱惑av| 日韩大片免费观看网站| 久久亚洲精品不卡| 久久ye,这里只有精品| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成人精品一区二区免费| 日韩视频一区二区在线观看| 国产精品久久久久成人av| av超薄肉色丝袜交足视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 99香蕉大伊视频| 国产男靠女视频免费网站| 老司机午夜福利在线观看视频 | 老鸭窝网址在线观看| 国产一区二区三区视频了| 一区二区av电影网| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久久久久久久免费视频了| 久久国产精品大桥未久av| 美女国产高潮福利片在线看| 久久午夜亚洲精品久久| 97在线人人人人妻| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲精品一二三| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 女警被强在线播放| 男女无遮挡免费网站观看| 怎么达到女性高潮| 免费观看人在逋| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 黄色片一级片一级黄色片| 久久狼人影院| 久久青草综合色| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久热爱精品视频在线9| 黄色片一级片一级黄色片| 国产淫语在线视频| 99精品在免费线老司机午夜| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久久久免费高清国产稀缺| 十分钟在线观看高清视频www| 国产不卡av网站在线观看|