抗腫瘤藥物所致神經(jīng)毒性防治的研究進展*

董 超 綜述，羅春香，楊潤祥 審校

(昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科，昆明 650118)

化學藥物治療是抗腫瘤治療的主要手段之一，在取得療效的同時會引起治療相關的神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用?；熕幬镆鸬纳窠?jīng)毒性主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性3個方面，其中CIPN(chemotherapy induced peripheral neurotoxicity，CIPN)是臨床常見的劑量限制性不良反應，發(fā)病率為30%～40%[1]。引起CIPN常見的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、長春堿類、沙利度胺、硼替咪唑等。CIPN的發(fā)生與化療藥物的類型、累積化療劑量及患者個人因素等相關，其可長期持續(xù)存在，不同程度地影響患者生活質(zhì)量和精神心理，進而還會影響患者對化療的耐受性，演變成嚴重、持久的甚至終身殘疾的不良事件，因此需要引起高度重視。

抗腫瘤化療藥物引起的CIPN呈藥物劑量依賴性，多以感覺神經(jīng)受累為主，表現(xiàn)為雙側、遠端、對稱性的感覺障礙，感覺喪失、遲鈍麻木和神經(jīng)性刺痛，腱反射消失，呈現(xiàn)“襪子和手套”樣分布，通常從足部開始對稱發(fā)展，但也可能同時出現(xiàn)在雙手和雙足，有時會與手足綜合征(肢端紅斑)混淆。CIPN的致病機制尚不明確，不同藥物因發(fā)病機制不同而具有相應的臨床特征。多項研究結果顯示誘發(fā)神經(jīng)毒性的靶點為背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)，因其缺乏有效的血-神經(jīng)屏障保護，更容易受到神經(jīng)毒性的損害。除了DRG外，衛(wèi)星細胞、施旺氏細胞、脊髓神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞也是神經(jīng)毒性的作用靶點。還有研究顯示，細胞DNA損傷、細胞修復系統(tǒng)的異常、線粒體的改變、細胞內(nèi)活性氧的增加、離子通道的改變、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和異位傷害性感受器的激活都可以激發(fā)CIPN和神經(jīng)疼痛的發(fā)生[2-4]。

表1 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0版)

用于CIPN研究的臨床評估量表有:(1)周圍神經(jīng)病變評分(peripheral neuropahty，PNP)，(2)疼痛評價量表(pain quality assessment scale)，(3)CIPN生活質(zhì)量問卷-N20(QLQ-CIPNN20)，(4)神經(jīng)病變總體評分(total neuropathy score，TNS)。TNS是目前能同時從主觀和客觀兩方面評價化療藥物誘導的周圍神經(jīng)損傷的一種工具[5]。各研究中心采用的診斷標準存在差異，因此尚無CIPN統(tǒng)一規(guī)范的診斷標準。在患者進行神經(jīng)毒性化療藥物治療前進行恰當?shù)幕€評估，協(xié)助患者確定神經(jīng)病變的存在。評價體系應該包括神經(jīng)功能障礙的客觀依據(jù)和患者實際的臨床癥狀，基線評估可用于最早識別CIPN，但長期隨訪在整個治療過程具有至關重要的意義[6-7]。近年來應用藥物基因技術遺傳多態(tài)性鑒定和識別不同個體的神經(jīng)毒性易感性的潛在差異，但仍缺乏遺傳變異和神經(jīng)毒性風險之間關聯(lián)性的共識[8-9]。2010年6月，美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)發(fā)布了常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0版本，對化療的不良反應的嚴重度進行評價，并對每1種不良反應的嚴重度從1～5級進行了特定的臨床描述。神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件評價標準[10-11]，見表1。不同的化療藥物作用不同的個體，結合藥理學和遺傳的變化，CIPN亦有不同。深入研究CIPN不僅需要隨機對照試驗，還需要足夠數(shù)量受試者的觀察性研究，才能對臨床實踐有真正的價值和意義[12]。

不同的化療藥物所致的CIPN臨床表現(xiàn)是相似的，而不同藥物所致神經(jīng)毒性的潛在風險和作用機制是不同的,下面對臨床常見的化療藥物的神經(jīng)毒性做一介紹。

1 紫杉醇類

紫杉醇是一種新型的抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗癌活性。其致CIPN的機制尚不明確，多項動物實驗結果顯示紫杉醇在DRG蓄積濃度較周圍神經(jīng)濃度高，可能通過破壞DRG上微管結構，導致軸突內(nèi)的信息傳遞和供能障礙，從而發(fā)揮毒性作用[13-14]。紫杉醇抗腫瘤機制是促進微管蛋白聚集，影響軸突的運輸，阻止細胞的有絲分裂，這一特性可能同樣成為其損害神經(jīng)系統(tǒng)的機制。紫杉醇的微管凝聚作用可能會通過干擾微管的形成，并影響快速軸突的信號運輸和功能障礙。還有研究結果顯示，紫杉醇所致神經(jīng)病變與軸突中線粒體腫脹呈空泡狀的顯著增加有關，其打開了線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，引起了線粒體中鈣的釋放，影響鈣介導的神經(jīng)元興奮性，對其誘發(fā)神經(jīng)毒性有一定作用[15-16]。

紫杉醇類所致的神經(jīng)毒性呈劑量依賴性，通常發(fā)生在累積劑量超過300 mg/m2。累積劑量越高，神經(jīng)毒性的發(fā)生率高，可出現(xiàn)近端肌無力，嚴重者可發(fā)展為肌肉疼痛。紫杉醇誘導的急性神經(jīng)病變包括急性疼痛綜合征，發(fā)生在治療后的1～4 d，臨床表現(xiàn)為嚴重的關節(jié)痛和肌肉酸痛，尤其出現(xiàn)在接受高累積劑量的紫杉醇患者中。一項紫杉醇和奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性的對比研究顯示，這兩種藥物引起的慢性感覺神經(jīng)病變，是比疼痛更為常見的麻木感和刺痛感。與奧沙利鉑相比，紫杉醇引起的急性神經(jīng)毒性更為常見，程度更重[17]。

多中心隨機研究結果顯示，使用紫杉醇化療持續(xù)輸注時間越短，神經(jīng)毒性的風險越大(3 hvs.24 h)，考慮神經(jīng)毒性的發(fā)生與紫杉醇血藥濃度峰值有關[18]，不同的滴注時間療效是相似的，但神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴重程度存在個體差異，總體來看，女性發(fā)生率較低[19]。然而，長期的紫杉醇治療可能導致軸索變性，輕至中度的癥狀會持續(xù)存在，3年的隨訪中有39%的患者仍有主觀神經(jīng)系統(tǒng)異常[20]。與紫杉醇相比，多西他賽導致的神經(jīng)毒性的發(fā)病率更加頻繁，其特點是輕微或中度感覺軸索病變[21]。最近一項入組1 031例早期乳腺癌患者在治療后1～3年內(nèi)，約15%的患者持續(xù)存在多西他賽所致的神經(jīng)毒性，并對生活質(zhì)量造成不同程度影響。多西他賽的每周給藥方案出現(xiàn)劑量限制性肌無力和神經(jīng)毒性發(fā)病率更高[22]。有極少數(shù)罕見報道轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用多西他賽治療后出現(xiàn)Lyell綜合征(毒性表皮壞死松解綜合征)[23]。

2 鉑 類

臨床上常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，鉑類衍生物很難穿過血腦屏障，但與周圍神經(jīng)有很高的親和力，順鉑和奧沙利鉑的神經(jīng)毒性較卡鉑嚴重。順鉑導致的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為CIPN，且呈劑量依賴性。主要癥狀為四肢麻木、刺痛、感覺異常、肌肉痙攣和疼痛、本體感覺和深腱反射消失，疼痛癥狀明顯，病變始于四肢遠端，手足常見。即使治療停止，神經(jīng)癥狀還會繼續(xù)惡化，可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，稱為“滑行現(xiàn)象”[24]。約30%的腫瘤患者在使用順鉑治療是會出現(xiàn)劑量限制性神經(jīng)毒性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量大于300 mg/m2時CIPN發(fā)病率約為45%，500～600 mg/m2時，幾乎所有患者都難于幸免[25]。PODRATZ等[26]研究顯示，由于DRG缺乏屏障保護，順鉑在鼠和人的DRG易于積累，造成胞體、胞核及核仁的皺縮改變，順鉑-DNA的加合物加速軸突轉(zhuǎn)運減退和脊根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元凋亡，是導致神經(jīng)毒性的重要機制之一。動物實驗結果顯示，在鼠DRG神經(jīng)元，順鉑結合細胞核和線粒體DNA(mtDNA)誘導的DNA損傷和凋亡。鉑-DNA的加合物抑制線粒體DNA的復制和轉(zhuǎn)錄導致線粒體退化，引起CIPN，明確線粒體特定的動力學和功能可能是治療順鉑導致神經(jīng)毒性的關鍵靶點[27]。卡鉑的神經(jīng)毒性較少見，產(chǎn)生的癥狀與順鉑類似，多見與紫杉醇聯(lián)用時的報道[28-29]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性最為明顯，包括急性和累積性神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為手、足和口周感覺異常和遲鈍，握力減低。約1%～2%的患者發(fā)生急性喉痙攣，85%～95%的患者遇冷會激發(fā)和加重神經(jīng)毒性。對腸癌患者的研究結果顯示，貧血、高BMI和低鎂血癥等因素會加重神經(jīng)毒性的發(fā)生[30]。而且神經(jīng)毒性在奧沙利鉑化療間歇期仍持續(xù)存在，刺痛是最嚴重的癥狀，其次是麻木和疼痛，急性和慢性神經(jīng)病變的嚴重程度是有關系的[31]?；仡櫺苑治鼋Y果顯示，大量患者即使停用奧沙利鉑1年后仍有神經(jīng)毒性癥狀[32]。目前還沒有充足的證據(jù)證實，神經(jīng)保護劑能夠預防和減輕鉑類藥物的神經(jīng)毒性。相關研究顯示，氨磷汀、鈣、鎂、谷胱甘肽、維生素E可能有利于其降低化療所致的神經(jīng)毒性，但還需要深入研究[33]。

3 長春堿類

長春堿類化療藥物表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害最常見，呈漸進性的感覺運動性CIPN，最早出現(xiàn)在手，然后足，逐漸發(fā)展為精細動作障礙和行走受限，發(fā)病率為35%～45%[34-35]。長春堿類是兒童惡性腫瘤的常用治療藥物，其神經(jīng)毒性有強烈劑量依賴性[36]。當劑量超過2 mg/m2就會出現(xiàn)神經(jīng)毒性，而且和單次劑量也有關。因此無論體表面積多少，2 mg都是單次使用的最大劑量。幾乎所有使用過長春新堿的患兒均出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀[37]。具體機制尚不明確，有研究認為其通過抑制神經(jīng)軸突的微管功能而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。長春新堿和微管蛋白二聚體之間具有較強的親和力有關，微管蛋白二聚體可阻止可溶性調(diào)節(jié)器與微管蛋白發(fā)生聚合作用。微管蛋白的結構變化導致外周神經(jīng)軸索運輸系統(tǒng)的損傷，除了最初的軸索損傷，施萬細胞破壞后還可導致有髓神經(jīng)纖維的繼發(fā)性脫髓鞘和軸索變性[38-39]。

長春瑞濱神經(jīng)毒性多表現(xiàn)為腱反射消失和下肢感覺異常，也可表現(xiàn)為胃腸植物神經(jīng)麻痹而引起便秘和麻痹性腸梗阻，但后者發(fā)生罕見。MAASS等[40]研究評估伊馬替尼聯(lián)合長春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性和安全性，結果顯示約12.1%患者出現(xiàn)CIPN，9.1%為重度不良反應，總體來說，發(fā)病率不高，毒副反應可控。長春瑞濱作用機制是與微管蛋白結合，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，作用與長春新堿類似，當濃度大于12 mmol/L時可阻斷G2-M期，此外，其對軸突微管也有親和力。

4 其他細胞毒藥物

硼替佐米和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者有顯著療效，延長了生存時間。然而治療引起的CIPN是一種常見的不良反應，危險因素包括高齡、前神經(jīng)病變和使用其他藥物的病史等[41]。LIU等[42]研究結果顯示，與沙利度胺聯(lián)合治療時，在保證療效的同時，盡可能減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴重程度，硼替佐米皮下使用劑量為1.3 mg/m2是比較合適的。LUO等[43]對1 264例患者的隊列研究結果顯示，與沙利度胺相比，來那度胺引起CIPN的風險較低(HR 0.71，95%CI：0.56～0.92)。

蒽環(huán)類藥物(阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌及表阿霉素)作用于DNA分子阻止其轉(zhuǎn)錄合成，因此CIPN很少見。KESLER等[44]研究顯示，蒽環(huán)類藥物對大腦特定的認知區(qū)域及大腦神經(jīng)網(wǎng)絡連接有不利影響。抗代謝類藥物通常是酶的抑制劑，阻礙DNA和RNA的合成，故CIPN亦很少見。一項針對晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的療效明顯提高，但患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯增高(54%)，而治療持續(xù)時間和生存期越長的患者，其發(fā)生率越高[45]。

5 治 療

高風險個體的識別是降低神經(jīng)毒性發(fā)生率的關鍵，糖尿病、高齡、既往已有CIPN、酗酒、營養(yǎng)問題、感染等因素均可使CIPN的發(fā)生率增高。調(diào)整化療藥物的劑量是預防CIPN的最有效的策略[46]。2014年4月美國臨床腫瘤學會(ASCO)發(fā)布了一項針對成人癌癥幸存患者化療引起的CIPN的預防和治療的臨床實踐指南。由于缺乏高質(zhì)量、一致性證據(jù)，其不推薦使用任何藥物用于CIPN的預防。鈣鎂合劑長期以來被認為是預防奧沙利鉑相關神經(jīng)毒性很有前景的藥物。但CHARLES等[47]研究結果表明鈣鎂合劑無法改善奧沙利鉑引起的急性神經(jīng)病變。

CIPN多可在治療終止后自行緩解或消失，但治療期間仍對患者生活質(zhì)量有一定影響。其癥狀主要為感覺異常和神經(jīng)疼痛，感覺異常通常使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物預防、改善，如氨磷汀、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿和維生素E等。而神經(jīng)疼痛治療藥物包括各種阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺再攝取抑制劑(serotonin reuptake inhibitor，SSRI)類和非甾體類抗炎藥物?；诎参縿φ张R床試驗的陽性結果，推薦度洛西汀用于化療引起的外周神經(jīng)病變的治療，且認為是最優(yōu)選藥物[48]。度洛西汀可能對奧沙利鉑誘發(fā)性(而非紫杉醇誘發(fā)性)痛性神經(jīng)病變更有效，這一點還有待更多研究證實。同時也列出了其他可選藥物，盡管缺乏強有力證據(jù)，對于三環(huán)類抗抑郁藥物、加巴噴丁和含有巴氯芬、氯胺酮和阿米替林的外用凝膠等藥物不推薦常規(guī)使用，但對癥狀明顯的患者可以試用。

化療相關的CIPN正在長期影響和困擾著腫瘤患者。盡管神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的恢復再生能力，但細胞毒藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，亦可嚴重損害神經(jīng)系統(tǒng)造成長期或永久性的功能障礙。CIPN管理可以采用多學科協(xié)作的模式[49]，不僅規(guī)范治療，更需要早期識別和正確評估神經(jīng)毒性，關注患者的臨床癥狀，共同防止神經(jīng)毒性不可逆損傷發(fā)生，減輕患者病痛。

[1]TAILLIBERT S,LE R E,CHAMBERLAIN M C.Chemotherapy-Related neurotoxicity[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2016,16(9):81.

[2]CAVALETTI G,ALBERTI P,MARMIROLI P.Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity in cancer survivors:an underdiagnosed clinical entity?[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book,2015:35(6) :e553-e560.

[3]CAROZZI V A,CANTA A,CHIORAZZI A.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:What do we know about mechanisms?[J].Neurosci Lett,2015,596(596):90-107.

[4]LI Y,ZHANG H M,KOSTURAKIS A K,et al.MAPK signaling downstream to TLR4 contributes to paclitaxel-induced peripheral neuropathy[J].Brain Behav Immun,2015,49(49):255-266.

[5]GUTIéRREZ-GUTIéRREZ G,SERENO M,MIRALLES A,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:clinical features,diagnosis,prevention and treatment strategies[J].Clin Transl Oncol,2010,12(2):81-91.

[6]BEIJERS A J,JONGEN J L,VREUGDENHIL G.Chemotherapy-induced neurotoxicity:the value of neuroprotective strategies[J].Neth J Med,2012,70(1):18-25.

[7]CAVALETTI G,CORNBLATH D R,MERKIES I S,et al.The chemotherapy-induced peripheral neuropathy outcome measures standardization study:from consensus to the first validity and reliability findings[J].Ann Oncol,2013,24(2):454-462.

[8]REYES-GIBBY C C,WANG J,YEUNG S C,et al.Informative gene network for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Bio Data Min,2015,8(8):24.

[9]CAVALETTI G,ALBERTI P,MARMIROLI P.Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity in the era of pharmacogenomics[J].Lancet Oncol,2011,12(12):1151-1161.

[10]CAVALETTI G,FRIGENI B,LANZANI F,et al.Chemotherapy-Induced peripheral neurotoxicity assessment:a critical revision of the currently available tools[J].Eur J Cancer,2010,46(3):479-494.

[11]NATIONAL CANCER INSTITUTE PRO-CTCAE STUDY GROUP.Validity and reliability of the US National Cancer Institute′s patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events (PRO-CTCAE)[J].JAMA Oncol,2015,1(8):1051-1059.

[12]ABDI S,DOUGHERTY P M.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:a challenge for clinicians[J].Oncology,2011,30(11)：1030.

[13]LI Y,TATSUI C E,RHINES L D,et al.Dorsal root ganglion neurons become hyperexcitable and increase expression of voltage-gated T-type Calcium channels(Cav3.2)in paclitaxel-induced peripheral neuropathy[J].Pain,2017,158(3):417-429.

[14]LAPOINTE N E,MORFINI G,BRADY S T,et al.Effects of eribulin,vincristine,paclitaxel and ixabepilone on fast axonal transport and kinesin-1 driven microtubule gliding:implications for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Neurotoxicology,2013,37(4):231-239.

[15]TASNIM A,RAMMELKAMP Z,SLUSHER A B,et al.Paclitaxel causes degeneration of both central and peripheral axon branches of dorsal root ganglia in mice[J].BMC Neurosci,2016,17(1):47.

[16]CAROZZI V A,CANTA A,CHIORAZZI A.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:What do we know about mechanisms?[J].Neurosci Lett,2015,596(2):90-107.

[17]PACHMAN R,QIN R,SEISLER D,et al.Comparison of oxaliplatin and paclitaxel-induced neuropathy(Alliance A151505)[J].Support Care Cancer,2016,24(12):5059-5068.

[18]SMITH E,BROWN M,MAMOUNAS P,et al.Randomized trial of 3-hour versus 24-hour infusion of high-dose paclitaxel in patients with metastatic or locally advanced breast cancer:national surgical adjuvant breast and bowel project protocol B-26[J].J Clin Oncol,1999,17(11):3403-3411.

[19]WILLIAMS C,BRYANT A.Short versus long duration infusions of paclitaxel for any advanced adenocarcinoma[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,11(5):CD003911.

[20]KANDULA T,PARK S B,COHN R J,et al.Pediatric chemotherapy induced peripheral neuropathy:A systematic review of current knowledge[J].Cancer Treat Rev,2016,50(11):118-128.

[21]OSMANI K,VIGNES S,AISSI M,et al.Taxane-induced peripheral neuropathy has good long-term prognosis:a 1- to 13-year evaluation[J].J Neurol,2012,259(9):1936-1943.

[22]CHU H,JOO L,SOOK L,et al.Current use of drugs affecting the central nervous system for chemotherapy-induced peripheral neuropathy in cancer patients:a systematic review[J].Support Care Cancer,2015,23(2):513-524.

[23]ARSHAD F,BHAT T S,LONE A R.Docetaxel induced Lyell′s syndrome:a rare life threatening cause of dermatitis medicamentosas[J].J Cancer Res Ther,2014,10(3):742-744.

[24]MCWHINNEY S R,GOLDBERG R M,MCLEOD H L.Platinum neurotoxicity pharmacogenetics[J].Mol Cancer Ther,2009,8(1):10-16.

[25]CAVALETTI G,MARZORATI L,BOGLIUN G,et al.Cisplatin-induced peripheral neurotoxicity is dependent on total-dose intensity and single-dose intensity[J].Cancer,1992,69(1):203-207.

[26]PODRATZ J L,KNIGHT A M,TA L E,et al.Cisplatin induced mitochondrial DNA damage in dorsal root ganglion neurons[J].Neurobiol Dis,2011,41(3):661-668.

[27]PODRATZ J L,LEE H,KNORR P,et al.Cisplatin induces mitochondrial deficits in Drosophila larval segmental nerve[J].Neurobiol Dis,2017,97(Pt A):60-69.

[28]EBATA T,YUNOKAWA M,BUN S,et al.Dose-dense paclitaxel plus carboplatin as neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian,fallopian tube,or primary peritoneal carcinomas[J].Cancer Chemother Pharmacol,2016,78(6):1283-1288.

[29]LEAL A D,QIN R,ATHERTON P J,et al.North central cancer treatment group/alliance trial N08CA-the use of glutathione for prevention of paclitaxel/carboplatin-induced peripheral neuropathy:a phase 3 randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Cancer,2014,120(12):1890-1897.

[30]SHAHRIARI-AHMADI A,FAHIMI A,PAYANDEH M,et al.Prevalence of oxaliplatin-induced chronic neuropathy and influencing factors in patients with colorectal cancer in Iran[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(17):7603-7606.

[31]PACHMAN R,QIN R,SEISLER K,et al.Clinical course of Oxaliplatin-Induced neuropathy:results from the randomized phase Ⅲ trial N08CB(alliance)[J].J Clin Oncol,2015,33(30):3416-3422.

[32]BEIJERS A J,MOLS F,VREUGDENHIL G.A systematic review on chronic oxaliplatin-induced peripheral neuropathy and the relation with oxaliplatin administration[J].Support Care Cancer,2014,22(7):1999-2007.

[33]ALBERS J,CHAUDHRY V,CAVALETTI G,et al.Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds[J].Cochrane Database Syst Rev,2007,31(1):CD005228.

[34]GILCHRIST L S,MARAIS L,TANNER L.Comparison of two chemotherapy-induced peripheral neuropathy measurement approaches in children[J].Support Care Cancer,2014,22(2):359-366.

[35]LAPOINTE N E,MORFINI G,BRADY S T,et al.Effects of eribulin,vincristine,paclitaxel and ixabepilone on fast axonal transport and kinesin-1 driven microtubule gliding:implications for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Neurotoxicology,2013,37(4):231-239.

[36]MORA E,SMITH E M,DONOHOE C,et al.Vincristine-induced peripheral neuropathy in pediatric cancer patients[J].Am J Cancer Res,2016,6(11):2416-2430.

[37]LAVOIE SMITH E M,LI L,CHIANG C,et al.Patterns and severity of vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia[J].J Peripher Nerv Syst,2015,20(1):37-46.

[38]BOYETTE-DAVIS J A,WALTERS E T,DOUGHERTY P M.Mechanisms involved in the development of chemotherapy-induced neuropathy[J].Pain Manag,2015,5(4):285-296.

[39]GOMBER S,DEWAN P,CHHONKER D.Vincristine induced neurotoxicity in cancer patients[J].Indian J Pediatr,2010,77(1):97-100.

[40]MAASS N,SCHEM C,BAUERSCHLAG D O,et al.Final safety and efficacy analysis of a phase Ⅰ/Ⅱ trial with imatinib and vinorelbine for patients with metastatic breast cancer[J].Oncology,2014,87(5):300-310.

[42]LIU H,XU R R,HUANG H M.Peripheral neuropathy outcomes and efficacy of subcutaneous bortezomib when combined with thalidomide and dexamethasone in the treatment of multiple myeloma[J].Exp Ther Med,2016,12(5):3041-3046.

[43]LUO J,GAGNE J J,LANDON J,et al.Comparative effectiveness and safety of thalidomide and lenalidomide in patients with multiple myeloma in the united states of america:a population-based cohort study[J].Eur J Cancer,2017,70(70):22-33.

[44]KESLER S R,BLAYNEY D W.Neurotoxic effects of anthracycline-vs. nonanthracycline-based chemotherapy on cognition in breast cancer survivors[J].JAMA Oncology,2016,2(2):185-192.

[45]GOLDSTEIN D,VON HOFF D D,MOORE M,et al.Development of peripheral neuropathy and its association with survival during treatment with nab-paclitaxel plus gemcitabine for patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas:a subset analysis from a randomised phase Ⅲ trial (MPACT)[J].Eur J Cancer,2016,52(52):85-91.

[46]SAAD M,TAFANI C,PSIMARAS D,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in the adult[J].Curr Opin Oncol,2014,26(6):634-641.

[47]HERSHMAN D L,LACCHETTI C,DWORKIN R H,et al.Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers:american society of clinical oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol,2014,32(18):1941-1967.

[48]LOPRINZI C L,QIN R,DAKHIL S R,et al.Phase III randomized,placebo-controlled,double-blind study of intravenous calcium and magnesium to prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity (N08CB/Alliance)[J].J Clin Oncol,2014,32(10):997-1005.

[49]STUBBLEFIELD M D,MCNEELY M L,ALFANO C M,et al.A prospective surveillance model for physical rehabilitation of women with breast cancer:chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Cancer,2012,118(8 Suppl):2250-2260.