心房顫動合并急性冠脈綜合征患者抗栓治療出血風(fēng)險預(yù)測模型的研究進(jìn)展

華參 綜述 田海濤 朱曉法 審校

(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院干部病房心血管內(nèi)科，北京 100048)

心房顫動和冠心病都是臨床常見的心血管疾病，二者常并存。根據(jù)2004年中國的調(diào)查數(shù)據(jù)，心房顫動的總體患病率為0.77%，年齡>75歲人群可達(dá)10%[1]。Garfield研究顯示中國心房顫動合并冠心病的比例為32.4%[2]。隨著中國人口進(jìn)入老齡化，心房顫動和冠心病發(fā)病率仍有上升趨勢，心房顫動合并冠心病這一特殊人群基數(shù)會進(jìn)一步增加，尤其是心房顫動合并急性冠脈綜合征(ACS)，其治療上矛盾比較突出，血栓栓塞、出血及病死率均增加，需更多的關(guān)注。

根據(jù)目前的證據(jù)及指南，ACS患者推薦雙聯(lián)抗血小板治療，而心房顫動患者存在腦卒中的高風(fēng)險，推薦根據(jù)CHA2DS2-VASc評分評估卒中風(fēng)險選擇抗凝治療。但心房顫動合并ACS人群抗栓策略目前臨床證據(jù)不足存在爭議，2016年ESC心房顫動指南建議聯(lián)合CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分制定抗血小板聯(lián)合口服抗凝藥三聯(lián)治療的方案和療程。如何平衡栓塞和出血風(fēng)險是這一特殊人群臨床面臨的難題，建立有效的預(yù)測模型篩選出血高危人群有助于做出臨床決策規(guī)避風(fēng)險。下文回顧了現(xiàn)有基于ACS或心房顫動人群的出血風(fēng)險預(yù)測模型，部分模型也嘗試用于心房顫動合并ACS人群。

1 ACS抗栓治療出血風(fēng)險預(yù)測模型

目前基于ACS人群大型臨床研究建立的出血風(fēng)險預(yù)測模型主要有CRUSADE[3]、ACUITY-HORIZONS[4]、ACTION[5]三個評分系統(tǒng)。

1.1 CRUSADE評分

CRUSADE研究共納入了美國485個中心89 134例非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)的患者，排除了不穩(wěn)定型心絞痛、既往口服華法林、入院48 h死亡患者。這項研究隨機(jī)將80%的患者共71 277例納入建模隊列，20%的患者17 857例納入外驗證隊列，評估NSTEMI院內(nèi)短期的主要出血風(fēng)險。其主要出血定義為顱內(nèi)出血，證實的腹膜后出血、紅細(xì)胞比容比基線下降≥12%及住院期間輸注紅細(xì)胞。最終模型共納入基線紅細(xì)胞比容、肌酐清除率、心率、性別、心力衰竭體征、既往血管疾病、糖尿病、收縮壓8項指標(biāo)。評分≤20分為極低危組，出血風(fēng)險為3.1%；21～30分為低危組，出血風(fēng)險為5.5%；31～40分為中危組，出血風(fēng)險8.6%；41～50分為高危組，出血風(fēng)險為11.9%；≥51分為極高危組，出血風(fēng)險在19.5%。反映預(yù)測能力C值在建模隊列中為0.72，外驗證隊列中為0.71。

1.2 ACUITY-HORIZONS評分

ACUITY-HORIZONS評分來自于ACUITY 研究和HORIZONS-AMI研究，共納入17 421例ACS患者，其中13 819例來源于ACUITY研究，主要為不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI人群，3 602例來源于HORIZONS-AMI研究，為ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)人群。評估STEMI和NSTEMI人群30 d內(nèi)的主要出血風(fēng)險。其主要出血定義為顱內(nèi)或眼內(nèi)出血、需干預(yù)的穿刺部位出血、不明部位出血血紅蛋白下降40 g/L、或明確出血部位血紅蛋白下降30 g/L、因出血再次手術(shù)、輸注紅細(xì)胞。最終性別、年齡、血清肌酐清除率、白細(xì)胞計數(shù)、貧血、心肌梗死類型、肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑、單用比伐盧定等因素納入模型，其中比伐盧定為保護(hù)性因素。評分≤10分為低危組，出血風(fēng)險1.9%；10～14分為中危組，出血風(fēng)險3.3%；15～19分為高危組，出血風(fēng)險6.9%；≥20分為極高危組，出血風(fēng)險為12.4%。反映預(yù)測能力C值在此建模隊列中為0.74。

1.3 ACTION評分

ACTION研究共納入美國251個中心90 273例STEMI和NSTEMI患者，也包括了部分既往口服華法林的患者。這項研究隨機(jī)將80%的患者共72 313例納入建模隊列，20%的患者17 960例納入外驗證隊列，主要評估STEMI和NSTEMI人群院內(nèi)短期的主要出血風(fēng)險。其主要出血定義為血紅蛋白比基線下降40 g/L、顱內(nèi)出血、證實或可疑的腹膜后出血、基線血紅蛋白<90g/L的紅細(xì)胞輸注。最終模型納入了心率、基線血紅蛋白、女性、基線肌酐清除率、年齡、心電圖改變、心力衰竭或卒中、糖尿病、外周血管疾病、體重、收縮壓、華法林使用共12個影響因素，評分≤20分為極低危組，出血風(fēng)險3.9%；21～30分為低危組，出血風(fēng)險7.3%；31～40分為中危組，出血風(fēng)險16.1%；41～50分為高危組，其出血風(fēng)險29%；≥51分為極高危組出血風(fēng)險在39.8%，反映預(yù)測能力C值在建模隊列中為0.73，外驗證隊列中為0.71。

1.4 ACS人群出血評分模型的比較

Abu-Assi等[6]在一組4 500例ACS患者的回顧性隊列中比較了ACTION、CRUSADE和ACUITY-HORIZONS三個評分的預(yù)測價值，結(jié)果顯示ACTION和CRUSADE 模型無論在STEMI還是在NSTACS人群中預(yù)測價值優(yōu)于ACUITY-HORIZONS，經(jīng)校正后ACTION的預(yù)測價值下降劣于CRUSADE模型。Flores-Rios等[7]在1 391例STEMI行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)干預(yù)的隊列中做了類似研究，顯示CRUSADE和ACTION 危險評分優(yōu)于ACUITY-HORIZONS、CRUSADE和ACTION，二者間無明顯差異，基于CRUSADE更簡便及以上研究,2015年ESC的ACS指南推薦CRUSADE作為ACS人群短期出血風(fēng)險的評估。

這三項評分系統(tǒng)都是基于大型觀察性和前瞻性研究隊列做事后分析，病例數(shù)比較龐大，但人群選擇存在偏倚，均為歐美人群，都排除了院內(nèi)48 h死亡的患者數(shù)據(jù)，同時口服華法林或其他抗凝劑只在ACTION研究有部分納入。另外，這三項研究的主要觀察終點是院內(nèi)及短期內(nèi)出血風(fēng)險，且三者的主要出血定義并不統(tǒng)一，導(dǎo)致出血風(fēng)險統(tǒng)計也存在較大差異。這三項評分模型的參數(shù)均較繁雜，臨床實用性不佳，且反映預(yù)測能力的C值均在0.7左右。因此借助中國ACS人群的有效數(shù)據(jù)建立適合中國人群簡便的短期、中長期出血風(fēng)險預(yù)測模型有現(xiàn)實意義。

2 心房顫動人群抗凝藥物治療出血風(fēng)險預(yù)測模型

心房顫動人群是卒中的高發(fā)人群，需長期口服抗凝藥物預(yù)防栓塞事件，目前常用的有華法林和新型口服抗凝劑，出血風(fēng)險不雷同于ACS人群。早期基于使用華法林人群建立了數(shù)個出血風(fēng)險模型，包括mOBI[8]、Kuijer[9]、Kearon[10]、 RIETE[11]評分等。隨后基于心房顫動人群大型隊列研究建立了HEMORR2HAGES[12]、Shireman[13]、HAS-BLED[14]、ATRIA[15]、ORBIT[16]、ABC[17]等評分系統(tǒng)。

2.1 早期華法林相關(guān)出血風(fēng)險模型

早期華法林相關(guān)出血風(fēng)險模型主要是基于深靜脈血栓人群建立的，部分為心房顫動人群，其發(fā)表時間、建模隊列的特征、病例數(shù)、主要出血定義、隨訪時間、納入模型的出血危險因素、出血危險分層、出血發(fā)生率等主要內(nèi)容詳見表1。這些出血風(fēng)險模型為以后基于心房顫動人群口服抗凝藥物治療出血風(fēng)險模型的建立提供了有益的參考。

表1 早期華法林相關(guān)出血風(fēng)險模型

2.2 基于心房顫動人群的出血風(fēng)險預(yù)測模型

基于心房顫動人群大型隊列研究先后建立了HEMORR2HAGES、Shireman、HAS-BLED、ATRIA、ORBIT、ABC等評分系統(tǒng)。其發(fā)表時間、建模隊列的特征、病例數(shù)、主要出血定義、隨訪時間、納入模型的出血危險因素、出血危險分層、出血發(fā)生率等主要內(nèi)容詳見表2。

ABC評分是Hijazi等[17]基于口服新型口服抗凝劑的心房顫動大型臨床研究隊列最新建立的聯(lián)合生物標(biāo)志物的出血預(yù)測模型，發(fā)表在2016年《Lancet》。其建模隊列來源于阿哌沙班ARISTOTLE研究中14 537例心房顫動患者，平均隨訪1.7年，選擇達(dá)比加群RE-LY試驗中8 468例患者作為外驗證隊列，平均隨訪1.9年。其主要出血定義為血紅蛋白下降≥20 g/ L，輸注≥2 U紅細(xì)胞，致命性或發(fā)生在重要臟器的出血包括顱內(nèi)、脊髓內(nèi)、眼球內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、并發(fā)肌間隙綜合征的肌肉出血、腹膜后出血等。其分析了臨床因素及生長分化因子15(GDF-15)、胱抑素C、腎小球濾過率、高敏肌鈣蛋白T(cTnT-hs)、高敏肌鈣蛋白I、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、人腦利鈉肽前體等生物標(biāo)志物對出血的影響。最后模型納入了GDF-15、cTnT-hs、血紅蛋白3個標(biāo)志物與年齡及既往出血病史組成了ABC出血評分[ A=age、B=biomarkers(GDF-15、cTnT-hs、血紅蛋白)、C=clinical history(既往出血病史) ]，具體賦值及出血風(fēng)險如圖1[17]。在此建模隊列里ABC評分的C值0.68，高于HAS-BLED評分(C值0.61)和ORBIT評分(C值0.65)，同樣在外驗證隊列中顯示類似優(yōu)勢。另外，該模型突出的優(yōu)勢是第一個納入觀察新型口服抗凝藥達(dá)比加群和阿哌沙班人群的出血預(yù)測模型。

表2 基于心房顫動人群的出血風(fēng)險預(yù)測模型

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

注：points：分值；previous bleeding：既往出血史；age(year)：年齡(年)；troponin T：肌鈣蛋白T；haemoglobin：血紅蛋白；total point：總分；1-year risk of major bleeding：1年主要出血風(fēng)險；3-year risk of major bleeding：3年主要出血風(fēng)險

圖1 ABC出血評分圖

2.3 心房顫動人群抗凝藥物治療出血風(fēng)險預(yù)測模型的比較

Olesen等[18]在一個來自丹麥的共計118 584例心房顫動患者的大型真實世界隊列里比較了HEMORR2HAGES和HAS-BLED評分，隨訪1年的主要出血事件，結(jié)果顯示二者都有很好的預(yù)測能力且相當(dāng)，無論在口服抗凝劑還是未口服抗凝劑人群中C值均>0.75，但HAS-BLED更簡單便于臨床實踐。Lip等[19]在SPORTIF Ⅲ和Ⅴ期臨床試驗共7 329例心房顫動的隊列中比較和驗證了Shireman、HEMORR2HAGES、Beyth、Kuijer和HAS-BLED等評分模型，顯示HAS-BLED簡便且優(yōu)于其他評分系統(tǒng)。Friberg等[20]在瑞典一個共納入182 678例心房顫動的隊列里平均隨訪了1.5年，比較了HEMORR2HAGES、HAS-BLED出血風(fēng)險的預(yù)測價值，顯示二者相似，C值約0.6；但HAS-BLED更簡便實用。Fauchier等[21]基于法國國家醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(PMSI)，共納入533 044例心房顫動患者，其中53.2% 年齡≥80歲，7 013例(1.3%)住院期間發(fā)生了出血事件，其中1 785例發(fā)生顱內(nèi)出血。在此隊列比較了HAS-BLED、HEMORR2HAGES、ATRIA三者的預(yù)測能力，結(jié)果顯示三者在年齡>80歲組預(yù)測能力較弱，C值在0.53～0.54，在年齡<80歲組HAS-BLED略優(yōu)于HEMORR2HAGES、ATRIA，其C值在0.59，提示目前仍缺乏一個有效的出血預(yù)測模型。Senoo等[22]在AMADEUS 研究中，納入2 293例接受華法林抗凝治療的隊列中比較了 HAS-BLED、ATRIA和ORBIT評分的預(yù)測價值，結(jié)果顯示僅HAS-BLED能預(yù)測臨床任何出血，但三者均能預(yù)測主要出血，且HAS-BLED最佳。但AMADEUS的研究人群出血風(fēng)險相對較低，因其排除了既往有大出血病史的患者。Senoo等[23]在AMADEUS 研究中一個使用達(dá)肝素鈉抗凝的2 283例心房顫動患者的隊列中比較了HAS-BLED和ORBIT，結(jié)果同樣顯示HAS-BLED預(yù)測出血事件更優(yōu)。Esteve-Pastor等[24]在一組406例經(jīng)受電轉(zhuǎn)復(fù)的心房顫動隊列和來自FANTASIIA注冊研究的1 276例陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動隊列中比較了ORBIT和HAS-BLED評分在預(yù)測主要出血和全因死亡的價值，顯示ORBIT并不優(yōu)于HAS-BLED。

現(xiàn)有的心房顫動抗凝治療出血風(fēng)險預(yù)測模型也存在局限性，這些評分系統(tǒng)的建模人群是在已抗凝治療的人群中建立，可能會低估實際的出血風(fēng)險。另外這些評分系統(tǒng)對部分變量的定義并不一致，比如主要出血的定義、既往出血病史的定義等，導(dǎo)致出血風(fēng)險的差異。這些評分系統(tǒng)同樣存在使用不便和預(yù)測價值有限的問題，尤其在高齡人群中。

3 心房顫動合并ACS特殊人群抗栓治療出血預(yù)測模型

心房顫動合并ACS患者是一個特殊群體，抗栓方案由于缺少大樣本數(shù)據(jù)目前意見不統(tǒng)一，如何平衡栓塞事件和出血風(fēng)險是重要的課題。在心房顫動人群和ACS隊列中建立的出血評分系統(tǒng)是否適合這一特殊群體并不清楚。Kiviniemi等[25]在一個929 例心房顫動合并ACS并行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)干預(yù)的隊列，隨訪1年，比較HAS-BLED、ATRIA、mOBRI、REACH評分對主要出血和全因死亡的預(yù)測價值，結(jié)果顯示這幾個評分在此高危出血風(fēng)險人群中的預(yù)測能力是不足的。

Kobayashi等[26]2016年發(fā)表了第一個心房顫動合并藥物涂層支架行三聯(lián)抗栓治療隊列的出血評分模型DAIGA。納入了227例心房顫動合并藥物支架植入行三聯(lián)抗栓治療的患者，口服抗凝劑為華法林，排除了新型口服抗凝劑患者。出血定義參考BARC，以2型以上的出血為研究的主要終點，平均隨訪(3.2±2.1)年，共發(fā)生58例出血事件，其中胃腸道出血最多占55%，其次是顱內(nèi)出血24%。最終雙聯(lián)抗血小板治療(D：賦值2分)、年齡(A：賦值1分)、INR>2.2(I：賦值2分)、胃腸道潰瘍病史(G：賦值1分)、貧血(A：賦值1分)納入模型，0～1分為低危組，出血風(fēng)險17.8%；2～3分為中危組，出血風(fēng)險55.5%；4～7分為高危組，出血風(fēng)險83%。這項研究有其局限性如建模隊列的樣本數(shù)偏少、無外驗證隊列、雙聯(lián)抗血小板持續(xù)時間超出了目前指南推薦的療程。

綜上，雖然目前心房顫動和ACS人群抗栓治療的出血風(fēng)險預(yù)測模型仍存在一定的局限性，尤其是心房顫動合并ACS這一特殊群體還缺乏一個基于大型隊列或真實世界數(shù)據(jù)的高效簡便的出血風(fēng)險預(yù)測模型；但是仍倡議積極應(yīng)用現(xiàn)有的評分工具，評估每一位應(yīng)用抗栓治療患者的出血風(fēng)險，尤其是積極調(diào)整一些可控的出血高危因素，降低出血發(fā)生率，獲得抗栓治療的臨床凈獲益。

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