Prader-Willi綜合征兩例報道并文獻復(fù)習(xí)

魏雯，涂梅，陳彤，陳陽

Prader-Willi綜合征（PWS）又稱隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征和肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征，最早由PRADER等［1］于1956年報道而得名，是導(dǎo)致人類肥胖的最常見遺傳性綜合征之一。PWS是一種累及多系統(tǒng)的非孟德爾遺傳性疾病，是印跡遺傳的典型代表［2］，國外報道發(fā)病率為1/（10 000～30 000）［3-4］。早發(fā)現(xiàn)、早治療有助于改善疾病預(yù)后，但該疾病早期臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷有一定困難。本文結(jié)合2例青春期PWS患兒進行報道，以期提高臨床對該病的認識。

1 病例簡介

患兒1，男，13歲，因體質(zhì)量進行性增長9年，于2014-08-08入住福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院。患兒足月順產(chǎn)，出生時身長50 cm，體質(zhì)量3 kg，出生時因舌系帶過短行手術(shù)治療。出生后人工湯匙喂養(yǎng)，進食量少，少哭鬧，4歲時學(xué)會走路、說話，上幼兒園至今不愛運動。4歲前有反復(fù)發(fā)熱病史。4歲后食欲好，食量大，體質(zhì)量進行性上升，約8 kg/年，6年前（7歲）曾就診福州兒童醫(yī)院，完善相關(guān)檢查，自訴未見明顯異常（未見檢查單），平素喜抓撓皮膚，智力較同齡人低下，就讀于特殊學(xué)校。父母非近親結(jié)婚，無家族性遺傳病史。父親43歲，身高156 cm，母親45歲，身高157 cm。入院查體：體溫37.3 ℃，脈搏106次/min，呼吸18次/min，血壓100/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高138 cm，體質(zhì)量78 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）41.0 kg/m2，體型肥胖，反應(yīng)遲鈍，頸項部黑棘皮表現(xiàn)，皮膚見抓痕。面色白，杏仁眼，甲狀腺無腫大，男性乳腺發(fā)育，腹部皮膚多處紫紋，手足較小。無腋毛、陰毛，陰莖長約2 cm，陰莖Tanner分期1期，睪丸未觸及。輔助檢查：三酰甘油3.44 mmol/L（參考范圍：0.39～1.10 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇3.27 mmol/L（參考范圍：1.30～3.15 mmol/L），尿酸492 μmol/L（參考范圍：90～420 μmol/L），糖化血紅蛋白6.3%（參考范圍：3.6%～6.0%），空腹血糖5.06 mmol/L，胰島素318.7 pmol/L（參考范圍：17.8～173.0 pmol/L），C肽2.16 nmol/L（參考范圍：0.37～1.47 nmol/L），餐后2 h血糖6.39 mmol/L，餐后2 h胰島素1 515 pmol/L，餐后2 h C肽5.90 nmol/L。甲狀腺功能：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）6.76 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）15.80 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）2.59 mU/L。皮質(zhì)醇節(jié)律：410.2 nmol/L（8：00）、249.2 nmol/L（16：00）、62.60 nmol/L（次日0：00）。黃體生成素（LH）0.428 mU/ml（參考范圍：1.700～8.600 mU/ml），卵泡刺激素（FSH）0.217 mU/ml（參考范圍：1.500～12.400 mU/ml），睪酮＜0.087 nmol/L（參考范圍：9.900～27.800 nmol/L），人絨毛膜促性腺激素（HCG）興奮試驗：睪酮0.217 nmol/L，生長激素1.19 μg/L，精氨酸興奮試驗：30 min 1.75 μg/L、60 min 3.47 μg/L、90 min 2.45 μg/L、120 min 2.91 μg/L。陰囊彩超：右側(cè)睪丸未探及，左側(cè)睪丸體積偏小。乳腺彩超：雙側(cè)乳腺發(fā)育。腹部彩超：脂肪肝。心臟彩超：右室增大。鞍區(qū)CT：鼻咽頂部軟組織增厚，腺樣體肥大可能，鞍區(qū)未見異常。染色體核型分析：46XY。經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院基因檢測，患兒DNA模板經(jīng)McrBC消化后，SNRPN序列不能擴增；經(jīng)HpaⅡ消化后，SNRPN序列能擴增，結(jié)果與PWS陽性參照一致（見圖1）。給予生活方式、運動等干預(yù)，并予二甲雙胍500 mg，3次/d，隨訪6個月，患兒體質(zhì)量下降10 kg。

圖1 患兒1基因檢測結(jié)果Figure 1 Genetic testing results of No.1 patient（a 13-year-old male） with Prader-Willi syndrome

患兒2，女，14歲，因體質(zhì)量進行性增長10年，于2015-08-18入住福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院?；純河谀赣H妊娠期間胎動較弱，足月難產(chǎn)剖宮產(chǎn)，出生時有缺氧，出生時身長60 cm，體質(zhì)量2.5 kg，曾患“新生兒肺炎”。出生后人工喂養(yǎng)，120 ml奶需食用1 h，少哭鬧，6個月抬頭，8個月出牙，12個月說話，18個月走路，4歲言語尚流利，上幼兒園至今不愛運動，一直尿床至12歲左右。4歲時因臀部膿腫，治療1年。4歲后食欲好，食量大，喜食零食、易饑餓。體質(zhì)量以5～10 kg/年的速度增長，身高增長2～3 cm/年，近1年身高增長停止。學(xué)習(xí)成績一般，性格偏執(zhí)，自律性差，平素喜抓撓皮膚。12歲時陰毛、腋毛開始出現(xiàn)，無月經(jīng)來潮。1年前就診濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，診斷“原發(fā)性甲狀腺功能減退”，T4正常，TSH 4.97 mU/L，予“左旋甲狀腺素3/4片”治療。2015年2、3月曾予“二甲雙胍500 mg，3次/d”治療，體質(zhì)量無下降，月經(jīng)仍未來潮。父母體健，非近親結(jié)婚，父親43歲，身高168 cm，母親41歲，身高158 cm。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓120/80 mm Hg，身高150 cm，體質(zhì)量98 kg，BMI 43.6 kg/m2。反應(yīng)遲鈍，言語欠清晰，胸背部色素沉著，皮膚見抓痕。面色白，眼裂偏小，甲狀腺無腫大。腹部見白紋，四肢毳毛增多增粗，手足較小。乳房Tanner分期1期，無腋毛，會陰毛發(fā)呈女性分布，陰毛Tanner分期3期。輔助檢查：糖化血紅蛋白5.6%，空腹血糖4.68 mmol/L，胰島素17.63 μU/ml（參考范圍：1.25～10.50 μU/ml），C肽4.82 μg/L（參考范圍：0.82～2.50 μg/L）。餐后2 h血糖6.81 mmol/L，餐后2 h胰島素122.40 μU/ml，餐后2 h C肽15.78 μg/L。甲狀腺功能：FT34.58 pmol/L（參考范圍：3.10～6.80 pmol/L），F(xiàn)T411.32 pmol/L（參考范圍：12.00～22.00 pmol/L），TSH 5.76 mU/L（參考范圍：0.27～4.20 mU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體16.66 kU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體16.09 kU/L。皮質(zhì)醇節(jié)律 7.12 μg/dl（8：00）、5.21 μg/dl（16：00）、3.48 μg/dl（次日0：00），1 mg地塞米松抑制后次日皮質(zhì)醇0.59 μg/dl（8：00），24 h 尿皮質(zhì)醇：106.78 μg。LH＜0.070 U/L（參考范圍：卵泡期1.900～12.500 U/L），F(xiàn)SH 0.510 U/L（參考范圍：卵泡期2.500～10.200 U/L），雌二醇139.55 pmol/L（參考范圍：卵泡期71.60～529.20 pmol/L），戈那瑞林試驗：LH最高值0.37 U/L。生長激素0.06 μg/L，胰島素低血糖試驗：血糖1.23 mmol/L時生長激素為5.988 μg/L。左手骨齡片：骨齡略大于實際年齡。盆腔MR：子宮形態(tài)小，宮頸內(nèi)可疑縱行分隔；左側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)狀信號影，不除外卵巢結(jié)構(gòu)可能；右側(cè)附件未見確切顯示。染色體核型分析：46XX。腎上腺CT平掃、鞍區(qū)MR：未見明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺未見異常。腹部彩超：脂肪肝。喉鏡：鼻炎、扁桃體肥大、咽喉炎。該患者家屬拒絕行基因檢測，根據(jù)HOLM等［5］于1993年提出和CASSIDY等［3］于2012年修正后的標(biāo)準，臨床診斷PWS成立。治療上予生活方式、運動等干預(yù)，并予二甲雙胍500 mg，3次/d，左旋甲狀腺素片50 μg，1次/d，隨訪3個月，患兒體質(zhì)量下降8 kg。

2 討論

PWS是一種累及多系統(tǒng)的疾病，目前臨床診斷主要參照HOLM等［5］于1993年提出，CASSIDY等［3］于2012年修正后的標(biāo)準，包括6條主要標(biāo)準、11條次要標(biāo)準和8條支持證據(jù)。主要標(biāo)準每項1分，次要標(biāo)準每項0.5分。＞3歲總分超過8分（主要標(biāo)準得分≥5分）即可診斷?；颊?評分9分，主要標(biāo)準得分6分，患者2評分10分，主要標(biāo)準得分6分，臨床診斷成立。該綜合征隨年齡變化其臨床表現(xiàn)有所不同。新生兒、嬰兒期以肌張力低下為突出表現(xiàn)；兒童期以生長緩慢和肥胖為主，面部可有特殊面容，表現(xiàn)為小雙額徑、杏仁眼、三角嘴；青春期則有肥胖、心理障礙、青春期發(fā)育滯后、性腺發(fā)育不全，易誘發(fā)青春期糖尿病。2例患兒均經(jīng)歷了典型的PWS發(fā)展過程：出生后少哭鬧，吸吮力差，生長發(fā)育均落后于同齡兒。4歲出現(xiàn)攝食過度至體質(zhì)量迅速增長，生殖器官發(fā)育不全，另有杏仁眼、小手小腳等特征性外觀。入院后檢查提示生長激素缺乏，LH、FSH、性激素均明顯低下，胰島素抵抗、脂肪肝、扁桃體、腺樣體肥大等。但2例患兒在嬰兒期、兒童期均未得到充分認識，在青春期明顯肥胖時才得到確診，因而錯過了最佳治療時間。

PWS的發(fā)病機制是染色體15q11.2-13基因組印跡遺傳異常，可由4種不同的缺陷類型所致［6］：（1）父源染色體15q11.2-13片段缺失（西方65%～75%，中國和亞洲人群80%［7］）；（2）母源同源二倍體（20%～30%）；（3）印記中心微缺失及突變（1%～3%）；（4）染色體平衡易位（＜1%）。因此，確診需基因?qū)W檢查，甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MS-PCR）為目前首選方法，檢出率≥99%，但無法區(qū)分各種缺陷類型［8］。因絕大多數(shù)染色體微缺失和母源性單親二倍體是偶然發(fā)生的，患者父母再次生育的復(fù)發(fā)風(fēng)險很低，約為1%，若為印記中心突變，則復(fù)發(fā)風(fēng)險高，為50%［3］，所以缺陷類型的檢查對再發(fā)風(fēng)險的估計至關(guān)重要。若患者父母有再次生育的要求，就需進一步分析缺陷類型。此外，還可采用MS-PCR通過羊水脫落細胞在妊娠16～20周進行產(chǎn)前診斷［9］。本研究患者1基因?qū)W檢查結(jié)果陽性，可明確診斷，父母暫時無再次生育要求，故未進一步行缺陷類型分析。

PWS的治療應(yīng)根據(jù)不同年齡段患者的特征，針對內(nèi)分泌代謝紊亂和心理行為問題進行綜合干預(yù)。本研究報道的2例患兒均為青春期年長兒，存在難以自控的攝食行為，是造成肥胖的原因，進而引發(fā)糖尿病、血脂異常、梗阻性呼吸困難、心力衰竭等。對于PWS患者，如果能避免肥胖，其壽命可以接近正常，國外文獻報道PWS死亡患者年齡最大為68歲［10］，因此控制飲食、減輕體質(zhì)量和體育鍛煉等行為治療是十分重要的。但此類患者均有一定程度的智力障礙和無法自控的攝食行為，患者親屬需嚴格管理食物，制定三餐計劃［9］。本研究2例患兒通過控制飲食、體育鍛煉等行為治療，并予二甲雙胍堅持治療，體質(zhì)量均有不同程度的下降。二甲雙胍作為一種半百老藥，可減少脂肪合成、改善胰島素抵抗、減少食欲、增加飽腹感，達到減重效果，因此，可作為飲食、運動和行為治療的輔助。MILLER等［11］對21例PWS患兒給予二甲雙胍治療，其中5例開始能感受到飽足感，并且食物相關(guān)的緊張、焦慮情緒和控制自身遠離食物的能力均有所改善，其機制尚不十分清楚，可能與糖耐量和高胰島素血癥改善相關(guān)。因此，筆者認為，二甲雙胍性價比高，若無禁忌證，建議二甲雙胍配合行為治療長期使用。

目前還有報道代謝手術(shù)和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）治療PWS合并糖尿病患者的病例［12-13］，也獲得一定的療效。但本研究2例患兒無糖尿病，且未滿18歲，暫不適用。而代謝手術(shù)僅縮小了胃容積，得到了一定的近期療效，患兒無法自控的攝食行為仍存在，故遠期療效不明確。新近有報道減肥新藥貝洛雷尼開始Ⅲ期臨床試驗，此藥可降低肝脂肪合成和身體的脂肪貯存，可減輕饑餓感，促進脂肪代謝［14］。對于生長激素治療方面，一般認為初治時間為嬰幼兒早期、肥胖發(fā)生前（2歲前）［15］，早期治療可改善患兒精神運動發(fā)育。治療可一直持續(xù)至成年期，即使骨骺融合仍有改善脂代謝和認知功能的作用［9］。但嚴重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的嚴重睡眠呼吸暫停綜合征、活動性腫瘤和活動性精神病禁用重組人生長激素［16］。本研究2例患兒均嚴重肥胖，且合并扁桃體、腺樣體肥大等問題，因此不適于重組人生長激素治療。對于其他內(nèi)分泌問題，如病例2存在甲狀腺功能減退，應(yīng)予左旋甲狀腺素片替代治療，根據(jù)T4和FSH水平調(diào)整劑量［9］。本研究2例患兒均錯過了最佳重組人生長激素治療時間，因此，臨床醫(yī)生尤其是兒科醫(yī)生應(yīng)加強對本病的認識，盡可能在早期給予診斷，讓患兒在肥胖出現(xiàn)前盡早得到治療，改善患兒預(yù)后。

總之，Prader-Willi綜合征臨床表現(xiàn)多樣，隨著年齡進展而呈現(xiàn)不同的特點，預(yù)后不良，迄今為止尚無治愈方法，以對癥治療為主。對于青春期患兒，應(yīng)加強飲食和運動管理，若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)是首選，可聯(lián)合胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物治療。生長激素的治療應(yīng)早期進行，且應(yīng)充分權(quán)衡利弊，還需對甲狀腺功能異常等其他內(nèi)分泌激素改變進行相應(yīng)的處理。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，期待貝洛雷尼等減肥新藥能盡早使用于臨床，造福于患者。而最關(guān)鍵的是，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對該病的認識，對患兒肥胖出現(xiàn)之前比如肌張力低下、生長發(fā)育遲緩、特殊面容等特征能有充分的認識，才能做到早期診斷和治療，切實造福于患者。

作者貢獻：魏雯進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文獻/資料收集整理、撰寫論文；陳陽進行文獻/資料整理；陳彤負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；涂梅對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

［1］PRADER A，LABHART A，WILLI H.Ein syndrome von Adipositas，Kleinwuchs，Kryptorchismus und Oligophreniee nach myatonieartigerm Zustand im Neugeborenenalter［J］.Schweiz Med Wochenschr，1956，86：1260-1261.

［2］MCCANDLESS S E，Committee on Genetics.Clinical reporthealth supervision for children with Prader-Willi syndrome［J］.Pediatrics，2011，127（1）：195-204.DOI：10.1542/peds.2010-2820.

［3］CASSIDY S B，SCHWARTZ S，MILLER J L，et al.Prader-Willi syndrome［J］.Genet Med，2012，14（1）：10-26.DOI：10.1038/gim.0b013e31822bead0.

［4］BUTLER M G.Prader-Willi syndrome：obesity due to genomic imprinting［J］.Curr Genomics，2011，12（3）：204-215.DOI：10.2174/138920211795677877.

［5］HOLM V A，CASSIDY S B，BUTLER M G，et al.Prader-Willi syndrome：consensus diagnostic criteria［J］.Pediatrics，1993，91（2）：398-402.

［6］CRINO A，SCHIAFFINI R，CIAMPALINI P，et al.Hypogonadism and pubertal development in Prader-Willi syndrome［J］.Eur J Pediatr，2003，162（5）：327-333.DOI：10.1007/s00431-002-1132-4.

［7］LU W，QI Y，CUI B，et al.Clinical and genetic features of Prader-Willi syndrome in China［J］.Eur J Pediatr，2014，173（1）：81-86.DOI：10.1007/s00431-013-2124-2.

［8］朱麗娜，何璽玉，王春枝，等.Prader-Willi綜合征的分子遺傳學(xué)診斷與機制研究［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，39（12）：1064-1067.DOI：10.3969/j.issn.1007-6611.2008.12.003.ZHU L N，HE X Y，WANG C Z，et al.Genetic diagnosis and mechanism of Prader-Willi syndrome［J］.Journal of Shanxi Medical University，2008，39（12）：1064-1067.DOI：10.3969/j.issn.1007-6611.2008.12.003.

［9］中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中國Prader-Willi綜合征診治專家共識（2015）［J］.中華兒科雜志，2015，53（6）：419-424.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.06.005.The Subspecialty Groups of Endocrine Genetic Metabolism，the Society of Pediatrics，Chinese Medical Association，Editorial Board of Chinese Journal of Pediatrics.Consensus of experts on the diagnosis and treatment of Prader-Willi syndrome in China（2015）［J］.Chinese Journal of Pediatrics，2015，53（6）：419-424. DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.06.005.

［10］SCHRANDER-STUMPEL C T，CURFS L M，SASTROWIJOTO P，et al.Prader-Willi syndrome：causes of death in an international series of 27 cases［J］.Am J Med GenetA，2004，124A（4）：333-338.DOI：10.1002/ajmg.a.20371.

［11］MILLER J L，LINVILE T D，DYKENS E M.Effects of metformin in children and adolescents with Prader-Willi syndrome and early-onset morbid obesity：a pilot study［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2014，27（1/2）：23-29.DOI：10.1515/jpem-2013-0116.

［12］吳佳君，喬潔，韓兵，等.一例Prader-Willi綜合征的基因診斷和減重手術(shù)治療［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（6）：498-501.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2011.06.014.WU J J，QIAO J，HAN B，et al.Genetic diagnosis and weight loss surgery of a case of Prader-Willi syndrome［J］. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2011，27（6）：498-501.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2011.06.014.

［13］許建萍，肖新華.Prader-Willi綜合征的代謝異常及胰高血糖素樣肽1類似物治療［J］.中華糖尿病雜志，2014，6（6）：427-429.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2014.06.017.XU J P，XIAO X H.Metabolic abnormalities and treatment of glucagon like peptide 1 analog of Prader-Willi syndrome［J］.Chinese Journal of Diabetes Mellitus，2014，6（6）：427-429.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2014.06.017.

［14］減肥新藥貝洛雷尼治療Prader-Willi綜合征［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2014，41（6）：666.Beloranib，a new weight-loss drug for the treatment of Prader-Willi syndrome［J］.Journal of International Pharmaceutical Research，2014，41（6）：666.

［15］中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議［J］.中華兒科雜志，2013，51（6）：426-432.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2013.06.007.The Subspecialty Groups of Endocrine Genetic Metabolism，the Society of Pediatrics，Chinese Medical Association，Editorial Board of Chinese Journal of Pediatrics. Proposal for the application of recombinant human growth hormone in pediatric clinical practice［J］.Chinese Journal of Pediatrics，2013，51（6）：426-432. DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2013.06.007.

［16］DEAL C L，TONY M，HOYBYE C，et al.Growth Hormone in Prader-willi Syndrome Clinical Care Guidelines Workshop Participants.Growth Hormone Research Society workshop summary：consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（6）：E1072-1087.DOI：10.1210/jc.2012-3888.