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    膜蛋白選擇性調(diào)節(jié)劑和具有抗癌活性天然產(chǎn)物的構(gòu)效關(guān)系研究
    ——常州大學陳新教授課題組研究方向簡介

    2020-01-16 22:20:10
    合成化學 2020年3期
    關(guān)鍵詞:硫素山竹拮抗劑

    β2-腎上腺素受體(β2AR)是一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),長期作為研究GPCR調(diào)控機制的模型系統(tǒng)。β受體阻滯劑,即β2AR的正構(gòu)拮抗劑,是用來治療多種疾病的主干心血管藥物。目前,所有已知的β2AR拮抗劑都是正構(gòu)配體;別構(gòu)拮抗劑有可能具有新穎的治療特性。本課題組通過與美國杜克大學的結(jié)構(gòu)生物學家合作,發(fā)現(xiàn)了第一個β2AR小分子別構(gòu)拮抗劑CPD-15,并進行了后續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和作用機制研究。作為一類新的藥物靶標,這些具有新穎結(jié)構(gòu)的β2AR小分子別構(gòu)拮抗劑可以作為新型的β受體阻滯劑,有可能開發(fā)出一類全新藥物,用于治療心律失常等與β-腎上腺素能受體相關(guān)的疾病。

    天然產(chǎn)物是新藥的重要來源,特別是在抗腫瘤領(lǐng)域。山竹醇是從印度藤黃的干果皮中提取出來的一種多聚異戊二烯基苯甲酮,具有廣泛的生物學活性,例如抗炎、抗氧化、抗增殖、誘導細胞凋亡等。

    山竹醇能抑制5-脂氧化酶(5-LOX)和環(huán)氧化酶-2 (COX-2)的活性。本課題組近年來通過計算機建模,設(shè)計、合成和篩選了一系列山竹醇新衍生物,比較系統(tǒng)地研究了山竹醇的構(gòu)效關(guān)系。我們前期還對從西蘭花里提取得到的蘿卜硫素進行了研究。蘿卜硫素抗癌活性的可能機制是,誘導PhaseⅡ(致癌因子解毒)酶類(例如,醌還原酶,谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)的產(chǎn)生,并通過抑制組蛋白去乙酰酶(HDAC)的作用而加強抑癌蛋白的轉(zhuǎn)錄,使細胞形成對抗外來致癌物浸蝕的膜,從而達到抗癌效果。此外,本課題組還開發(fā)了蘿卜硫素的簡便合成路線,發(fā)現(xiàn)了幾個活性更好的新衍生物。

    除生物活性分子合成外,利用有機小分子催化劑替代金屬催化劑合成新型手性化合物也是本課題組的重要研究方向。例如,利用有機不對稱相轉(zhuǎn)移催化方法合成了兩種構(gòu)型的手性鹵代α-苯丙氨酸衍生物,ee值高達99%;以苯酚/苯胺和MBH碳酸酯為合成底物,以高產(chǎn)率和高對映選擇性合成了具有手性結(jié)構(gòu)的芳基烯丙基醚和α-亞甲基-β-芳基氨基酯類化合物,ee值高達98%。

    編委簡介:

    陳新,理學博士,教授,中國化學會和國際化學生態(tài)學會會員,《合成化學》和Pharmacologia編委,Journal of Medicinal Chemistry,Tetrahedron,RSC Advances,Molecules,Bioorganic Chemistry,European Journal of Medicinal Chemistry等16種SCI期刊審稿人。1983年考入蘭州大學化學系,先后獲得化學學士,碩士和博士學位。1993年進入清華大學化學系從事博士后研究。1995年受聘為清華大學化學系副教授。1997年留學美國,先后在加州大學河濱分校和杜克大學作博士后研究。2001年~2004年,供職于美國生物技術(shù)公司TransTech Pharma;2004年~2010 年,受聘為杜克大學化學系小分子合成中心主任和研究助理教授。2010年10月回國,被聘為常州大學教授。

    近年來獲得的獎勵和榮譽包括:江蘇省雙創(chuàng)人才,江蘇省333高層次人才培養(yǎng)工程第二層次培養(yǎng)對象,第11屆江蘇省優(yōu)秀科技工作者,常州市十佳科技工作者,中國石油和化學工業(yè)聯(lián)合會國際科技合作獎和科技進步獎。主持完成國家自然科學基金2項,發(fā)表學術(shù)論文102篇,獲得美國發(fā)明授權(quán)3項,中國發(fā)明專利授權(quán)16項。

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