血清維生素B12水平正常的脊髓亞急性聯(lián)合變性患者臨床特點(diǎn)

李楠，王璐，王蘇平

(大連市中心醫(yī)院，遼寧大連116003)

脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)是由于維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，臨床表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓、深感覺(jué)減退、共濟(jì)失調(diào)及周?chē)窠?jīng)障礙等。臨床常將血清維生素B12水平作為衡量細(xì)胞內(nèi)維生素B12水平及診斷SCD的依據(jù)。2010年2月～2016年11月，我們收治了11例血清維生素B12水平正常的SCD患者，現(xiàn)分析其臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 基本資料 11例血清維生素B12水平正常的SCD患者，男8例、女3例；年齡37～78(55.3±13.4)歲，其中30～<40歲1例、40～<60歲6例、60～<80歲4例，自發(fā)病至明確診斷的時(shí)間為1～12個(gè)月。有明確消化道疾病4例，素食3例，有長(zhǎng)期飲酒史4例。排除糖尿病、中毒、感染等疾病患者。

1.2 臨床表現(xiàn) 11例患者均為亞急性或慢性起病。首發(fā)癥狀為感覺(jué)異常11例，共濟(jì)失調(diào)2例，肢體無(wú)力4例；表現(xiàn)為肢端手套、襪套樣感覺(jué)和走路不穩(wěn)(踩棉花感)11例，精神智能癥狀1例，尿潴留1例，納差消瘦5例；主要體征為閉目難立征陽(yáng)性10例，位置覺(jué)和(或)振動(dòng)覺(jué)減退8例，肌力減退4例，錐體束征陽(yáng)性4例，膝跳反射減弱或消失6例，智能減退1例，針刺痛覺(jué)異常5例。

1.3 輔助檢查 患者入院后均進(jìn)行血清維生素B12、葉酸及血漿同型半胱氨酸(Hcy)、血常規(guī)檢測(cè)，并進(jìn)行神經(jīng)電生理及脊髓MRI等檢查。

1.3.1 血液指標(biāo) 11例患者的血清維生素B12水平為(257.8±126.8)pg/mL，均在正常范圍(103～516 pg/mL)；血清葉酸水平為(8.8±5.5)ng/mL，其中2例低于正常范圍，9例在正常范圍(4.2～19.9 ng/mL)；血漿Hcy水平為(27.3±2.4)μmol/L，其中9例高于正常范圍，2例在正常范圍(4.7～13.9 μmol/L)；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為(4.2±0.6)×1012/L，其中1例低于正常范圍，10例在正常范圍[(3.5～5.5)×1012/L]；血紅蛋白水平為(130.5±14.2)g/L，其中2例低于正常范圍，9例在正常范圍(110～160 g/L)；平均紅細(xì)胞體積(MCV)水平為(100.5±8.0)fL，其中8例高于正常，3例在正常范圍(80～100 fL)。

1.3.2 神經(jīng)電生理檢查 運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢7例，單純感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢3例，單純運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢1例。

1.3.3 脊髓MRI檢查 脊髓不同范圍呈斑片狀T1WI等或長(zhǎng)信號(hào)、T2WI長(zhǎng)信號(hào)改變6例(單純后索長(zhǎng)T2信號(hào)4例，合并側(cè)索長(zhǎng)T2信號(hào)2例，其中累及頸髓1例，累及胸髓5例)，胸髓萎縮改變3例，2例未見(jiàn)脊髓異常信號(hào)。

1.4 治療及預(yù)后 11例均給予維生素B12500～1 000 μg/d或甲鈷胺500～1 000 μg/d肌注治療。輔以維生素B1100 mg/d肌注或維生素B110 mg(3次/d)口服；葉酸水平偏低者給予葉酸片5 mg(3次/d)口服；Hcy水平偏高者給予維生素B610 mg(3次/d)口服。11例住院時(shí)間(14.0±7.1)天，出院時(shí)癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)給予甲鈷胺或維生素B12肌注治療1～4個(gè)月，之后根據(jù)患者情況改為甲鈷胺500 μg(3次/d)口服，并輔以其他對(duì)癥支持治療。出院3、6、9個(gè)月時(shí)隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)7例臨床癥狀、體征完全消失達(dá)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，4例臨床癥狀、體征有明顯好轉(zhuǎn)(好轉(zhuǎn)患者發(fā)病病程較長(zhǎng)，均在6個(gè)月以上)。

2 討論

一般來(lái)講，SCD是由于維生素B12缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變主要累及頸胸髓后索、側(cè)索及周?chē)窠?jīng)，少數(shù)累及大腦白質(zhì)、腦干、視聽(tīng)神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)等部位[1]。SCD的主要病理改變?yōu)榧顾鑲?cè)索及后索彌漫不均勻的海綿狀空泡形成，腦白質(zhì)病變較少見(jiàn)。因此，嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，SCD是一種沒(méi)有顯著髓鞘丟失或局部髓鞘再生的單純髓鞘溶解性疾病(髓鞘內(nèi)及間質(zhì)水腫)[2]。SCD多發(fā)生于中年以后，首發(fā)癥狀通常是雙足感覺(jué)異常，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、踩棉花感，繼之出現(xiàn)雙下肢無(wú)力、僵硬和動(dòng)作笨拙，隨后出現(xiàn)手指、足趾末端對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)異常。雙下肢振動(dòng)覺(jué)、本體感覺(jué)障礙以遠(yuǎn)端明顯，Romberg征陽(yáng)性，伴感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)是本病特征表現(xiàn)。雙下肢腱反射增高，當(dāng)周?chē)窠?jīng)受累嚴(yán)重時(shí)可減低或消失，但Babinski征多陽(yáng)性，部分患者可出現(xiàn)Lhermitte征[3]。國(guó)外資料尚無(wú)男女發(fā)病率差異的報(bào)道，國(guó)內(nèi)部分學(xué)者的病例研究提示，我國(guó)男性SCD的發(fā)病率高于女性[4]。本組11例患者中男、女發(fā)病率與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相符。11例患者均有不同程度的側(cè)索和(或)后索損害表現(xiàn)，以下肢損害為主，其中伴輕度認(rèn)知功能減退2例、伴腦白質(zhì)損害1例、伴輕度貧血2例。

SCD患者可出現(xiàn)血液、胃腸道、神經(jīng)精神方面的廣泛病變，巨細(xì)胞性貧血是最常出現(xiàn)的早期癥狀之一。SCD的發(fā)病機(jī)制可能是生化反應(yīng)及細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果。經(jīng)典理論認(rèn)為，維生素B12是核蛋白合成及髓鞘形成必需的輔酶，其缺乏引起髓鞘合成障礙導(dǎo)致神經(jīng)病變；維生素B12還參與血紅蛋白的合成，其缺乏常引起惡性貧血。體內(nèi)維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可引起維生素B12缺乏?；谏鲜鰴C(jī)制，既往理論認(rèn)為除典型的神經(jīng)系統(tǒng)損害外，血清維生素B12水平下降和巨細(xì)胞貧血被作為臨床診斷SCD的重要參數(shù)。近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究提示血清維生素B12水平下降和巨細(xì)胞貧血僅是SCD臨床表現(xiàn)中的一部分，兩者雖為該病常見(jiàn)表現(xiàn)，但兩者缺如不能否認(rèn)SCD。此類(lèi)患者血清維生素B12正常的主要原因包括兩方面：首先，體內(nèi)血清維生素B12水平降低在疾病狀態(tài)(如急慢性肝病、各種腫瘤、惡性血液病、腎衰等)下及其他因素影響下不能顯現(xiàn)出來(lái)，僅表現(xiàn)為功能性維生素B12缺乏[5,6]。其次，目前臨床檢測(cè)的是總血清維生素B12水平，其中僅有一小部分有活性且處于動(dòng)態(tài)變化之中，當(dāng)發(fā)生代謝性維生素B12缺乏時(shí)，總血清維生素B12水平仍可在正常范圍內(nèi)[7]。Capdevila等[8]報(bào)道，SCD患者早期可不伴有貧血，33.33%的維生素B12缺乏患者神經(jīng)系統(tǒng)異常都出現(xiàn)于造血系統(tǒng)異常之前，且神經(jīng)損害程度與貧血程度和血清維生素B12水平之間無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系；Ralapanawa等[9]報(bào)道，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能是維生素B12缺乏的最早表現(xiàn)，也經(jīng)常是惟一表現(xiàn)。

臨床對(duì)高度可疑SCD、但血清維生素B12水平正常的患者是否存在細(xì)胞內(nèi)維生素B12目前缺乏準(zhǔn)確的判定方法。維生素B12在腸道吸收后與其轉(zhuǎn)運(yùn)體運(yùn)鈷胺素蛋白(TC)結(jié)合進(jìn)入血循環(huán)，之后被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟和全身其他組織，其中有生物學(xué)效應(yīng)的TC以holo-TC形式存在且數(shù)量微少[10]。維生素B12-TC復(fù)合物通過(guò)細(xì)胞表面TC受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被攝取，隨之溶酶體酶類(lèi)降解TC，使維生素B12游離。游離出的維生素B12在線(xiàn)粒體和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為其活性形式腺苷鈷胺和甲鈷胺，后兩者作為輔因子分別使甲基丙二酰輔酶A(CoA)轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA，使Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。所以，當(dāng)體內(nèi)維生素B12缺乏時(shí)，相應(yīng)的代謝障礙將表現(xiàn)出高甲基丙二酸(MMA)和高Hcy，檢測(cè)上述指標(biāo)可輔助SCD診斷。然而上述兩種代謝產(chǎn)物也會(huì)受到一些因素影響，如腎功能減退時(shí)可檢測(cè)到血清MMA升高[11]；Hcy受影響因素更多，除維生素B12缺乏外，葉酸或維生素B6缺乏、腎功能障礙、甲狀腺功能減退等均可引起血漿Hcy升高，故應(yīng)綜合判斷。近年來(lái)研究證實(shí)，與血清維生素B12相比，holo-TC能更準(zhǔn)確地反映循環(huán)中有生物學(xué)活性的維生素B12水平，而且其水平與紅細(xì)胞內(nèi)維生素B12水平呈正相關(guān)。故其評(píng)估年長(zhǎng)人群維生素B12水平的價(jià)值優(yōu)于Hcy和MMA[10]。然而也有學(xué)者報(bào)道，無(wú)維生素B12缺乏的患者在化療、大細(xì)胞血癥、攜帶TC多態(tài)基因等情況下也出現(xiàn)低水平holo-TC[12～14]；另外，在國(guó)外一組218例老年患者研究中將holo-TC作為診斷維生素B12缺乏的標(biāo)志物，其診斷敏感性?xún)H44%[15]。因此，holo-TC作為一線(xiàn)標(biāo)志物的診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。維生素B12缺乏的另外一個(gè)早期標(biāo)志是MCV增大，MCV增大可以作為維生素B12缺乏的間接證據(jù)[16]。此外，正規(guī)血清維生素B12治療的有效性是診斷血清維生素B12水平正常SCD至關(guān)重要的依據(jù)[17]。Franques等[18]報(bào)道了1例維生素B12水平正常的SCD患者，有神經(jīng)性厭食癥病史，表現(xiàn)為單純感覺(jué)神經(jīng)元神經(jīng)病，伴Hcy升高及MCV增大，經(jīng)補(bǔ)充維生素B12治療病情迅速好轉(zhuǎn)。本組11例均有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，血清維生素B12水平均正常，其中2例合并輕度貧血、8例合并MCV增大、9例合并Hcy偏高，應(yīng)用維生素B12治療后均有不同程度好轉(zhuǎn)，印證了SCD的診斷。臨床上銅缺乏所致神經(jīng)系統(tǒng)病變與SCD相似，本組病例未檢測(cè)銅水平，但均經(jīng)腺苷鈷胺或維生素B12治療明顯好轉(zhuǎn)，故符合維生素B12缺乏所致SCD的診斷。

神經(jīng)電生理檢查能客觀(guān)反映SCD病變部位、性質(zhì)及治療前后病情變化，可作為觀(guān)察病情的方法之一。SCD患者神經(jīng)電生理檢查顯示周?chē)窠?jīng)多表現(xiàn)為感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和(或)波幅降低等神經(jīng)源性損害。本組11例神經(jīng)電生理檢查均表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，對(duì)進(jìn)一步明確診斷特異性不高，但可用于觀(guān)察治療效果及評(píng)判預(yù)后。

MRI檢查可清晰顯示SCD脊髓病灶，病灶主要累及頸胸段，多位于后索，少數(shù)患者同時(shí)累及側(cè)索，呈斑片狀或長(zhǎng)條狀T1WI等或長(zhǎng)信號(hào)、T2WI長(zhǎng)信號(hào)改變，可有或無(wú)強(qiáng)化征象。研究表明，常規(guī)MRI掃描所見(jiàn)脊髓內(nèi)長(zhǎng)T2異常信號(hào)為脫髓鞘后水分增加所致[17]。MRI檢查有一定的特異性，但一般滯后于臨床癥狀。MRI檢查結(jié)果對(duì)于鑒別頸椎病、脊髓脫髓鞘病、脊髓腫瘤有意義；亦可作為評(píng)價(jià)SCD療效的客觀(guān)指標(biāo)。本組11例均行脊髓MRI檢查，其中6例脊髓不同范圍的長(zhǎng)T2信號(hào)，4例經(jīng)治療1個(gè)月后復(fù)查脊髓MRI病灶縮小，3例胸髓萎縮患者經(jīng)規(guī)范治療后臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步支持SCD的診斷。提示MRI和電生理檢查可輔助定位、定性診斷及觀(guān)察療效。

綜上所述，維生素B12水平正常的SCD患者的臨床特點(diǎn)主要為后側(cè)索病變，并多累及周?chē)窠?jīng)及腦神經(jīng)；其體內(nèi)存在功能性維生素B12缺乏，Hcy、MCV等生化指標(biāo)亦可能存在異常；補(bǔ)充維生素B12治療后臨床癥狀改善。

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