針灸治療早發(fā)性卵巢功能不全病例注冊登記研究探討＊

高德強，何麗云，房繄恭，劉 巖，楊星月，景向紅，劉保延

（1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院針灸研究北京100700；3.北京中醫(yī)藥大學 北京 100029；4.中國中醫(yī)科學院 北京 100700）

1 研究背景

1.1 早發(fā)性卵巢功能不全

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）指女性40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰退[1]，以停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，且伴隨促性腺激素水平升高和雌激素降低為特征，臨床表現(xiàn)為潮熱，盜汗，乏力，睡眠不佳，陰道干澀等雌激素缺乏癥狀[2]，患者心理影響較大，可出現(xiàn)敏感，焦慮，抑郁等表現(xiàn)[3-5]，遠期影響包括骨量減少[6]，心血管疾病風險增加[7]，影響認知功能[8]，是不孕的重要原因，POI發(fā)病率為1%-2.8%[9-10]，目前現(xiàn)代醫(yī)學常采用激素補充替代治療（Hormone replacement treatment，HRT），能夠有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，治療需持續(xù)至正常絕經(jīng)年齡，患者依從性不夠理想[11]，激素的個體化方案仍須進一步探討?；疾『笞匀蝗焉锫始s為3.5%-5%[12-13]，有生育需求的患者常尋求輔助生殖技術(shù)如采用促排卵方案誘發(fā)排卵，但尚無高質(zhì)量研究證明其效果[9]。卵泡體外激活[14]，雖然有臨床妊娠的報道，但激活效率低，臨床普及仍面臨挑戰(zhàn)，干細胞、免疫、基因編輯等前沿治療方法尚處于研究階段[15]。

1.2 早發(fā)性卵巢功能不全的針灸治療

為更好地了解針灸治療早發(fā)性卵巢功能不全的情況，筆者參照2016年胚胎生殖與胚胎學會最新的指南[10]，以40歲以前出現(xiàn)至少4個月的閉經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)，間隔＞4周，連續(xù)兩次FSH＞25 U/L為診斷標準，對中文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)，萬方，維普，中國生物醫(yī)學光盤數(shù)據(jù)庫以及英文數(shù)據(jù)庫Pubmed自建庫起至2017年10月發(fā)表的針灸臨床試驗進行檢索，以中國知網(wǎng)為例，使用高級檢索，設(shè)置檢索主題詞為“早發(fā)性卵巢功能不全”，“原發(fā)性卵巢功能不全”，“卵巢早衰”，連接符號選擇“或”，在檢索結(jié)果中設(shè)置針灸、電針、針刺、溫針灸、艾灸、耳豆、耳穴、埋線、穴位注射、經(jīng)皮穴位電刺激進行二次檢索，得到的結(jié)果為最終結(jié)果。英文文獻檢索疾病名稱設(shè)置為premature ovarian insufficiency，primary ovarian insufficiency，premature ovarian failure,primary ovarian failure，使用“OR”連接，再次檢索干預(yù)措施acupuncture，moxibustion，electroacupuncture，warming needle，auricular acupressure，acupoint catgut embedding，transcutaneous electrical acupoint stimulation，使用“OR”連接，將兩次檢索結(jié)果合并，所得結(jié)果為最終結(jié)果，排除機理研究，經(jīng)驗報道，學術(shù)探討的文獻，因激素水平是POI診斷與轉(zhuǎn)歸的重要依據(jù)，排除沒有激素水平報告的文獻以及有明顯錯誤的文獻，最終25篇入選，其中中文文獻23篇，英文文獻2篇[16-17]。干預(yù)措施包括針刺，電針，穴位埋線，鋪墊灸，耳穴壓豆等，納入試驗樣本量最少11例[17]，最多142例[18]，樣本量均值約60例，治療周期以3個月15篇，占60%（15/25），最長為6個月7篇，占28%（7/25），6篇文獻進行隨訪[16-17，19-22]，隨訪最短1個月[16]，最長10個月[18]。納入文獻中，17篇文獻為隨機對照試驗，占68%。研究表明針灸能夠降低早發(fā)性卵巢功能不全患者卵泡刺激素FSH的水平，促進月經(jīng)恢復[17]，還能夠改善患者血管舒縮癥狀以及焦慮狀態(tài)[16]，為患者提供更多治療選擇。已發(fā)表的針灸治療早發(fā)性卵巢功能不全的文獻的干預(yù)方案大多根據(jù)臨床醫(yī)生經(jīng)驗，對影響針灸療效的辨證分型，針灸取穴，留針時間[19]，干預(yù)頻率，是否使用電針，介入時機，配合治療方案等問題仍有待深入探討。比如，部分早發(fā)性卵巢功能不全患者臨床癥狀不明顯，甚至可能沒有癥狀[10]，該如何辨證；現(xiàn)代醫(yī)學將早發(fā)性卵巢功能不全分為隱匿期、生化異常期和臨床異常期[2，20]，POI的針灸治療是否需要分期[21，22]，如何分期，分期治療的效果是否優(yōu)于不分期；有妊娠需求的患者常尋求輔助生殖技術(shù)，針灸如何介入才能提高妊娠率；患者妊娠后是否應(yīng)該繼續(xù)針刺，針刺對活產(chǎn)結(jié)局有無影響；以上問題都需要臨床數(shù)據(jù)來回答，因此有必要收集針灸臨床證據(jù)。

1.3 病例注冊登記研究

近年來，真實世界研究興起[23-24]，與經(jīng)典隨機對照試驗的嚴格限定受試者、干預(yù)方式、對照組，且隨訪與實際存在差異相比，真實世界數(shù)據(jù)更加能夠反映臨床實際診療過程與患者真實的健康狀況[25]。病例登記注冊是真實世界中常用的觀察性研究方法的一種，旨在收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)用以評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的結(jié)局指標[26]，其結(jié)果可用于描述疾病的自然史，或確定干預(yù)措施的療效、安全性、成本效益，為評價或改善臨床治療提供依據(jù)，其研究手段較為靈活，同一研究可為多個研究目的提供數(shù)據(jù)。國外開展病例注冊登記研究較早，主要用于流行病學調(diào)查[27]，如對罕見病、傳染病或重大疾病的發(fā)病率、死亡率調(diào)查或觀察隨訪等[28-30]。國內(nèi)開展的病例注冊登記研究主要圍繞心血管疾病、腦卒中、癌癥等領(lǐng)域[31]，雖然病例注冊登記研究為收集中醫(yī)整體觀念，辨證論治理論體系指導下的個體化的診療數(shù)據(jù)提供了更多的可能，但在中醫(yī)藥領(lǐng)域的開展尚處于起步階段，已經(jīng)開展的研究主要包括注射液如參芪扶正注射液、喜炎平注射液的上市后安全評價[32-33]。有關(guān)病例注冊登記開展的針灸研究的討論相對較少[34-35]。

1.4 國外POI病例登記注冊研究現(xiàn)狀

POI臨床表現(xiàn)多樣、病因復雜，約90%病例病因不明[36]，目前激素替代方案仍存在爭議[37]，如何多維度的干預(yù)，提高患者生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，提高有生育需求患者的妊娠率成為生殖領(lǐng)域的研究熱點[38-39]，國際上也在積極開展POI注冊登記研究[40-41]，倫敦帝國理工大學Nick Panay教授牽頭的POI國際病例登記注冊研究，旨在收集POI患者的流行病學資料，了解疾病自然史以及不同干預(yù)措施，尤其是不同激素治療方案的療效。愛沙尼亞基因組中心通過病例登記注冊研究的方法開展隊列研究[42]，收集2003-2013年34 041名女性數(shù)據(jù)，了解愛沙尼亞繼發(fā)性卵巢早衰患者的發(fā)病率，探討手術(shù)原因?qū)е碌穆殉苍缢ヅc其他類型的繼發(fā)性卵巢早衰的臨床表現(xiàn)與發(fā)病機理。研究結(jié)果表明，繼發(fā)性POI發(fā)病率為0.91%，手術(shù)導致的POI與繼發(fā)性POI相比，骨質(zhì)疏松，高血壓，結(jié)締組織的發(fā)病出現(xiàn)更早，過敏癥狀的出現(xiàn)較慢。絕經(jīng)的年齡與月經(jīng)不規(guī)律有關(guān)，與正常月經(jīng)年數(shù)，初潮年齡，妊娠次數(shù)，活產(chǎn)次數(shù)，煙酒史，育齡期間的口服避孕藥物史無關(guān)。

2 POI針灸病例注冊登記研究

2.1 機遇

首先，針灸臨床研究中高質(zhì)量的隨機對照試驗逐漸增多[43-45]，針灸療效與安全性得到認可，而系統(tǒng)評價的結(jié)果針灸的療效仍存在爭議，隨機對照試驗嚴格限定受試者、干預(yù)方式、對照組，導致其結(jié)果外推行不強，針灸與臨床實際存在差異，且隨機對照試驗中的安慰針組的設(shè)置仍存在爭議[46-47]，開展真實世界的針灸臨床研究，是對針灸隨機對照試驗證據(jù)的補充，有重要意義。

其次，早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，針灸治療早發(fā)性卵巢功能不全有效而且安全[48-49]，且研究表明早發(fā)性卵巢功能不全早期干預(yù)能有效提高患者妊娠率[50]，為有妊娠需求的患者帶來希望，提供更多選擇。既往針灸研究對針灸干預(yù)后患者妊娠相關(guān)指標如基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)，獲卵數(shù)，可利用胚胎數(shù)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，移植胚胎數(shù)，種植胚胎數(shù)，臨床妊娠率，活產(chǎn)率報道較少，一篇文獻報道了電針配合盆底肌按摩后患者出現(xiàn)妊娠，胎兒發(fā)育良好，是否活產(chǎn)未見報道[51]。

本病病因復雜，治療周期長，治療難度大，患者求醫(yī)心切，同時接受的干預(yù)手段較多，以上原因都增加了開展針灸治療早發(fā)性卵巢功能不全隨機對照試驗的難度，因此有必要開展高質(zhì)量的觀察性研究，為驗證性隨機對照試驗奠定基礎(chǔ)。同時，針灸病例登記注冊研究的開展，有利于形成學術(shù)共同體，目前國內(nèi)已經(jīng)建成針灸治療POI專家工作室20余家，并由世界針灸聯(lián)合會與中國針灸學會牽頭形成專家委員會，成員包括針灸學，循證醫(yī)學，臨床流行病學，統(tǒng)計學，婦產(chǎn)科學等領(lǐng)域?qū)＜?，對針灸干預(yù)方案，療效評價方法，數(shù)據(jù)管理，質(zhì)量控制等注冊登記研究開展的相關(guān)問題展開深入探討，且已陸續(xù)有國外相關(guān)專家加入。學術(shù)委員會通過多學科交叉與交流，能夠提高病例注冊登記研究質(zhì)量，深化疾病認知。早發(fā)性卵巢功能不全患者容易失治誤治[52-53]，各專家工作室的成立，有利于臨床醫(yī)生提高診斷，做到救其萌芽，早發(fā)現(xiàn)，早治療。對醫(yī)生來說，通過病例注冊平臺收集的信息還能夠幫助醫(yī)生不斷優(yōu)化個人的診療方案[54]。病例注冊登記平臺收集醫(yī)生穴位配伍、干預(yù)頻率，干預(yù)時間，配合治療方案的同時，了解針刺對患者經(jīng)期、經(jīng)量、激素水平、卵巢儲備功能、絕經(jīng)癥狀以及輔助生殖結(jié)局等信息的影響，有利于醫(yī)生不斷完善治療方案，提高療效。

2.2 挑戰(zhàn)

第一，技術(shù)挑戰(zhàn)，針灸因其理論與實踐的復雜性而給病例注冊登記研究帶來一定技術(shù)挑戰(zhàn)，國際上尚無針灸病例登記研究的經(jīng)驗可供參考。以數(shù)據(jù)錄入為例，臨床醫(yī)生日常診療工作量大，如何優(yōu)化錄入界面，保證數(shù)據(jù)錄入的精確性、完整性和真實性的同時，做到用戶友好，提高錄入效率，對醫(yī)生的招募與維持至關(guān)重要。

第二，倫理挑戰(zhàn)，如何保證患者與醫(yī)生數(shù)據(jù)的安全性與知識產(chǎn)權(quán)。早發(fā)性卵巢功能不全影響患者生理健康的同時，對患者心理也會造成影響，數(shù)據(jù)的泄露可能會加劇患者的不安。利用病例注冊登記平臺收集到的數(shù)據(jù)，如何保障醫(yī)生的知識產(chǎn)權(quán)，也是不能忽視的問題[55]。

3 POI針灸病例登記注冊研究展望

大數(shù)據(jù)時代的來臨為針灸病例注冊登記研究的順利開展提供更多可能,比如開展國際多中心的病例注冊登記研究。由中國中醫(yī)科學院搭建的國際病例登記注冊研究平臺正在開展針灸治療早發(fā)性卵巢功能不全，卵巢儲備功能下降，卵巢低反應(yīng)等研究，面向全球收集針灸臨床證據(jù)，挖掘有效干預(yù)方案，了解疾病轉(zhuǎn)歸。

研究實施過程中應(yīng)不斷技術(shù)革新以提高醫(yī)生錄入數(shù)據(jù)的效率，如增加醫(yī)生個人治療方案模板、開發(fā)移動端APP、開發(fā)語音錄入功能等；同時應(yīng)保障醫(yī)生的知識產(chǎn)權(quán)，明確數(shù)據(jù)使用的權(quán)限；保護患者的隱私權(quán)，對患者的姓名等涉及隱私的信息進行加密，加強數(shù)據(jù)庫安全監(jiān)管，保障數(shù)據(jù)安全。早發(fā)性卵巢功能不全針灸病例登記注冊研究雖然面對諸多挑戰(zhàn)，但是對收集針灸治療的真實世界數(shù)據(jù)，提高臨床療效有重要意義，同時可能為針灸優(yōu)勢病種的研究開展模式提供有意的借鑒。