潰瘍性結(jié)腸炎的中西醫(yī)治療進(jìn)展及思考

黃彪 謝璐霜 吳巧鳳

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院（四川成都 610075）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是慢性腸道炎癥性腸病的一種，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便以及伴隨不同程度的全身癥狀。有研究顯示［1］，1990-2016年發(fā)表的總計(jì)147項(xiàng)IBD研究中，IBD患病率最高的地區(qū)是歐洲（挪威，UC 505/10萬(wàn)，克羅恩病322/10萬(wàn)）和北美（美國(guó)，UC 286/10萬(wàn)，克羅恩病319/10萬(wàn)）。這兩地區(qū)以及大洋洲的許多國(guó)家的患病率超過0.3%，但這些地區(qū)的發(fā)病率已呈穩(wěn)定或下降趨勢(shì)，自1990年以來(lái)，非洲、亞洲和南美的新興工業(yè)國(guó)家及地區(qū)的IBD發(fā)病率上升，其中中國(guó)臺(tái)灣UC每年以4.8%的速度在增加。由于該病病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且難治愈，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重急性重度潰瘍性結(jié)腸炎（ASUC）可能危及生命，需要及早識(shí)別，住院［2］。UC患者為了適應(yīng)和維持正常生活往往是一種復(fù)雜的癥狀、適應(yīng)策略和外部支持共同發(fā)揮著作用的，隨著時(shí)間的推移，患者會(huì)嘗試各種非醫(yī)學(xué)的治療適應(yīng)策略［3］。就目前治療UC的治療策略來(lái)說，西醫(yī)藥物治療是主要的方面，西醫(yī)藥物以水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等為主，但長(zhǎng)期使用存在著一定的副作用，總體效果不佳，而傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法治療UC表現(xiàn)出復(fù)發(fā)率低、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。通過對(duì)近年來(lái)相關(guān)臨床文獻(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療比單一方法在治療UC方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。本文將從中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、中西醫(yī)治療以及中西醫(yī)治療中存在的一些問題提出對(duì)UC治療的思考。

1 診療方案

回顧近幾年的診療方案，如《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)（2010·蘇州）》［4］、《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）（中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)，2010·西昌）》［5］。以及《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》［6］等規(guī)范性文件，發(fā)現(xiàn)針對(duì)UC的治療，目前主要的治療措施仍堅(jiān)持以西醫(yī)治療為主，中醫(yī)輔助性的治療策略，中西醫(yī)結(jié)合治療比單用西醫(yī)治療有更好的效果。特別是近年來(lái)隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)診療方案逐漸達(dá)成共識(shí)，并突出了中醫(yī)治療的特色優(yōu)勢(shì)，如《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》［7］將UC辯證分型為7型，分別是大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕蘊(yùn)證、寒熱錯(cuò)雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽(yáng)虛證、飲血虧虛證，例舉了各自代表的方子分別是芍藥湯、大頭翁湯、參苓白術(shù)散、烏梅丸、痛瀉要方、附子理中丸、駐車丸，突出了中醫(yī)辨證論治的核心思想。

2 治療方法

2.1 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療UC通常以口服中藥治療、中藥灌腸治療、口服中藥結(jié)合中藥灌腸治療、針灸治療為主。在口服中藥方面，WANG等［8］為了探索真人養(yǎng)臟湯（ZD）在三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的UC大鼠中的有效性，結(jié)果顯示與UC模型組相比，ZD通過降低NF?κB和p38MAPK的mRNA或蛋白表達(dá)以及激活結(jié)腸組織中的TLR2的產(chǎn)生，促進(jìn)結(jié)腸炎的恢復(fù)，并且抑制UC大鼠的結(jié)腸炎癥損傷，以此同時(shí)ZD顯著降低了DAI和組織損傷評(píng)分。研究結(jié)果提示ZD可改善結(jié)腸黏膜損傷，對(duì)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有良好的治療作用，為其臨床應(yīng)用提供了直接的藥理學(xué)依據(jù)。在中藥灌腸方面，YANG等［9］通過研究黃芩湯HQD是否通過調(diào)節(jié)腸道菌群而改善硫酸葡聚糖鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中，發(fā)現(xiàn)HQD可顯著抑制DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的發(fā)展，緩解體重減輕、疾病活動(dòng)指數(shù)、結(jié)腸縮短、組織損傷，下調(diào)促炎癥因子的產(chǎn)生；DSS+HQD組乳酸菌相對(duì)豐度高于DSS組，脫硫弧桿菌和螺桿菌的相對(duì)豐度降低；HQD緩解UC的作用只在抗生素處理的小鼠中有所減弱；結(jié)果表明HQD可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而改善DSS誘導(dǎo)的炎癥。在口服中藥結(jié)合中藥灌腸治療方面，侯理偉等［10］通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)中藥口服配合灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎總臨床有效率及近期黏膜率均要高于柳氮磺胺吡啶常規(guī)口服治療組；中藥口服配合灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎總臨床復(fù)發(fā)率低于柳氮磺胺吡啶常規(guī)口服治療，并且不良反應(yīng)少。

針灸是UC的又一可選擇治法。治療穴位多取中脘、氣海、神闕等任脈穴位，脾俞、胃俞、大腸俞等背俞穴，天樞、足三里、上巨虛等足陽(yáng)明胃經(jīng)穴位，三陰交、陰陵泉、太沖等足三陰經(jīng)穴也常使用［7］。大量的文獻(xiàn)證實(shí)針灸治療UC具有很好的效果。HAN等［11］觀察不同時(shí)間艾灸干預(yù)UC大鼠模型，發(fā)現(xiàn)艾灸能夠修復(fù)UC大鼠結(jié)腸黏膜損傷，抑制血清IL?8，激活血清IL?10水平，降低TLR?9和NF?κBp65表達(dá)。WANG等［12］通過觀察針灸調(diào)控TLR2/NF?κB信號(hào)通路治療UC的研究，結(jié)果顯示，UC大鼠結(jié)腸黏膜TLR2，IRAK1和IKK?b mRNA和蛋白水平顯著高于對(duì)照大鼠；隔藥灸降低了UC大鼠TLR2、IRAK1和IKK?b mRNA和蛋白的表達(dá)；同樣，UC大鼠結(jié)腸黏膜NF?κB表達(dá)明顯升高，IFN?β和IL?10明顯降低，而隔藥灸則能降低IFN?β的表達(dá)，上調(diào)IFN?β的表達(dá)和IL?10顯著。說明隔藥灸能有效抑制TLR2信號(hào)通路中多種信號(hào)分子的表達(dá)，通過抑制TLR2信號(hào)通路，調(diào)節(jié)過度的局部免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)受損結(jié)腸黏膜的修復(fù)。已有研究證實(shí)針灸能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，電針可增加潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠腸道有益菌的含量，降低其有害菌的含量，以保護(hù)腸道微生態(tài)［13］。吳煥淦等［14］研究發(fā)現(xiàn)，由DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸中藥物灸對(duì)結(jié)腸的miRNA表達(dá)中與正常組、模型組相比，藥物灸能夠調(diào)控mirR?184和miR?490?5p表達(dá)，作用于其靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控炎癥信號(hào)通路，并減弱dss誘導(dǎo)的UC大鼠結(jié)腸的炎癥和組織損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，用麥粒灸能夠改善結(jié)腸黏膜組織，減少結(jié)腸組織中TNF?α和p38MAPK的表達(dá)以及增加occludin和ZO?1的表達(dá)［15］。JI等［16］通過對(duì)現(xiàn)今近20年針灸治療UC的RCT文章進(jìn)行研究，提取的資料主要包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法、穴位的選擇、治療次數(shù)和療程，療效判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示針灸治療UC的RCT文章在逐年上升，但診斷標(biāo)準(zhǔn)和有效性標(biāo)準(zhǔn)的使用缺乏統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化，以此同時(shí)UC的治療主要基于經(jīng)典理論。綜合以上所述，針灸治療UC具有良好的效果。針灸治療該病的機(jī)理研究雖有進(jìn)展，但仍需深化。

2.2 西醫(yī)治療 目前UC的西醫(yī)治療常用方法有給予水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑以及近年來(lái)興起的生物免疫治療。有研究顯示［17］對(duì)于炎癥性腸病患者盡管有更有效的生物療法，但從2003年到2011年，在美國(guó)的門診和急診部，對(duì)皮質(zhì)類固醇和麻醉品的處方并沒有減少。藥物治療是最主要的方法，水楊酸制劑是誘導(dǎo)，維持治療輕度、中度UC的首選藥物，常用藥物包括水楊酸制劑和美沙拉秦制劑。糖皮質(zhì)激素是治療中度、重度UC的一線藥物，尤其是在臨床誘導(dǎo)緩解方面首選該類藥物，此類藥物能夠顯著降低UC的炎癥反應(yīng)，常用藥物包括潑尼松、氫化可的松、地塞米松、甲強(qiáng)龍等。免疫抑制劑一般作為UC的輔助治療方法，臨床上常用于治療糖皮質(zhì)激素依賴、糖皮質(zhì)激素毒性反應(yīng)以及水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的UC患者，常用藥物包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。在一項(xiàng)IBD隊(duì)列研究［18］中發(fā)現(xiàn)類固醇和5?氨基水楊酸（5?ASA）的直腸局部應(yīng)用與全身治療相比副作用更少，并且在左側(cè)結(jié)腸炎中具有更高的治療功效。隨著TNF單克隆抗體藥物的臨床應(yīng)用范圍逐漸推廣，如阿夫利昔單抗（IFX）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）、賽妥珠單抗（CDP?870）在治療炎癥性腸病的作用的同時(shí)在誘導(dǎo)UC緩解和維持緩解方面同樣發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)激素以及上述免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴或不能耐受上述藥物治療時(shí)，可考慮阿夫利昔單抗治療。一項(xiàng)回顧性研究［19］評(píng)估阿達(dá)木單抗（ADA）治療前用英夫利昔單抗（IFX）治療的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兒童的有效性和安全性，ADA對(duì)于UC患兒似乎是有效的，可以恢復(fù)相當(dāng)大比例的患者對(duì)IFX不耐受或不應(yīng)答，而且安全性很好。與此同時(shí)，在潰瘍性結(jié)腸炎的治療選擇中，靶向腸道歸巢性α4β7及αEβ7整合素在難治性UC中展示出很好的效果［20］。一項(xiàng)2期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中［21］，PF?00547659是結(jié)合人黏膜地址素細(xì)胞粘附因子?1（MAdCAM?1）完全人源化單克隆抗體，可選擇性降低淋巴細(xì)胞腸道歸巢，357例中重度UC患者，隨機(jī)分組注射安慰劑組，藥物7.5、22.5、75及225 mg組；第12周治療組緩解率分別為11.3%、16.7%、15.5%、5.7%，其中三組明顯高于安慰劑組的緩解率2.7%；藥物組分別有10、1、3、3位患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，安慰劑組則有4位患者，結(jié)果顯示PF?00547659安全且可緩解中重度UC的臨床有效劑量為22.5和75 mg。

近年來(lái)關(guān)于干細(xì)胞治療UC已成為研究熱點(diǎn)，并取得了一定成就。有研究發(fā)現(xiàn)［22］在2，4，6?三硝基苯磺酸鹽（TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的豚鼠模型中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用，而且MSCs在TNBS結(jié)腸炎中的神經(jīng)保護(hù)作用與2，4，6?三硝基苯磺酸鹽（TN?BS）的劑量，沒有一定的相關(guān)性，是相互獨(dú)立的；增加劑量高于 1×106個(gè) MSCs，與 1×106個(gè) MSCs相比，在預(yù)防與腸道炎癥相關(guān)的腸神經(jīng)病方面沒有進(jìn)一步的治療效果。

除藥物治療外，因腸道黏膜免疫紊亂以及腸道菌群失調(diào)與UC的發(fā)病有密切關(guān)系，利用腸道菌群治療潰瘍性結(jié)腸炎已經(jīng)成為熱點(diǎn)［23］，而糞菌移植作為腸道菌群轉(zhuǎn)換的一種重要方式，成為醫(yī)生們治療潰瘍性結(jié)腸炎日益關(guān)注的話題。一項(xiàng)在澳大利亞開展的多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究中［24］，8周內(nèi)，每周5 d對(duì)UC患者進(jìn)行加強(qiáng)型糞菌移植（FMT，來(lái)自3～7例隨機(jī)供者）或安慰劑結(jié)腸灌注，接受FMT和安慰劑的患者臨床緩解人數(shù)和比例分別為：11/41（27%），3/40（8%），以自限性胃腸不適為主的不良反應(yīng)：32/41（78%）、33/40（83%），嚴(yán)重不良反應(yīng)人數(shù)分別為2和1，以上說明糞菌移植能夠顯著緩解UC癥狀。外科手術(shù)主要針對(duì)長(zhǎng)期內(nèi)科治療效果不理想，腹痛、腹瀉、黏液膿血便和里急后重等情況而出現(xiàn)的病例。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腔鏡技術(shù)為UC的治療即將成為新的治療手段。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎既能發(fā)揮西藥的控制病情的急性發(fā)作作用，又能發(fā)揮中醫(yī)起效慢但效果確切且無(wú)明顯毒副的作用，中醫(yī)和西醫(yī)治療的相結(jié)合能明顯改善患者生存質(zhì)量及整體狀態(tài)。HUANG等［25］通過觀察姜黃素（Cur）結(jié)合大豆寡糖（SBOS）對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的治療作用，選擇80只雄性SD大鼠，分為4組，每組20只，分別為正常組，柳氮磺胺吡啶（SASP）組，模型組和姜黃素加大豆低聚糖組，結(jié)果顯示UC模型大鼠的結(jié)腸黏膜的宏觀損傷評(píng)分和組織損傷評(píng)分最高；治療后，姜黃素加大豆寡糖組TNF?α和IL?8含量較模型組顯著降低（P＜0.01），與SASP組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），SASP組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療可降低TNF?α和IL?8的表達(dá)，減少結(jié)腸黏膜炎癥和組織損傷。有研究［26］共包含118例患者進(jìn)行Meta分析，研究在對(duì)UC患者進(jìn)行糞菌移植之前使用抗生素對(duì)療效的影響，接受糞菌移植后，UC患者的總緩解率為30.3%，相比于未接受抗生素預(yù)處理的患者，抗生素預(yù)處理顯著提高了糞菌移植后的緩解率（54.0%vs.25.1%），結(jié)果顯示糞菌移植前使用抗生素，對(duì)UC更有效。楊莉等［27］通過查找相關(guān)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，芍藥湯聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎與單純氨基水楊酸制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎相比，芍藥湯聯(lián)合氨基水楊酸制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎明顯優(yōu)于對(duì)照組，有利于減輕癥狀以及炎癥因子的下降。REN等［28］通過對(duì)康復(fù)新液灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并采用GRADE（推薦，評(píng)估，發(fā)展和評(píng)估分級(jí)）方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液灌腸治療UC患者是有效和安全的，但康復(fù)新液灌腸聯(lián)合美沙拉嗪的推薦力度較低。ZHENG等［29］通過平行的、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察中藥聯(lián)合5?氨基水楊酸聯(lián)合治療類固醇依賴性潰瘍性結(jié)腸炎的療效，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合5?氨基水楊酸聯(lián)合治療類固醇依賴性潰瘍性結(jié)腸炎有明顯效果，能夠明顯改善患者的癥狀。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療UC與單一的中醫(yī)和西醫(yī)治療相比，能明顯改善患者生存質(zhì)量及整體狀態(tài)，取得較好的效果，但缺乏大樣本、多中心的研究。

綜上所述，可知近10年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療UC已取得了很大的進(jìn)展。UC具體原因未知，生活環(huán)境太清潔和腸道寄生蟲消失或許都是病因，基因影響可能不大，但遺傳學(xué)研究對(duì)揭示疾病發(fā)生機(jī)制很必要，可幫助明確未來(lái)療法的靶點(diǎn)，如果各種藥物都不起作用，細(xì)胞療法或許是替代選擇，糞菌移植療法還在摸索中，證據(jù)支持還不足［30］。在提高臨床療效，減輕毒副作用及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面有顯著的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)以及西醫(yī)治療UC都發(fā)揮了自身的優(yōu)勢(shì)，但仍有一些問題值得進(jìn)一步研究。如尚缺乏針對(duì)國(guó)內(nèi)特殊癥候的流行性病學(xué)調(diào)查研究，缺乏國(guó)內(nèi)大樣本的根據(jù)中醫(yī)癥候進(jìn)行辨證論治的RCT研究，此外，目前的研究多采用自擬的療效標(biāo)準(zhǔn)，以臨床有效率為主，指標(biāo)尚顯單一，并且缺乏后期的隨訪報(bào)道以及相關(guān)的不良事件的報(bào)道。