中醫(yī)真實世界研究的特征探析＊

張妮楠，史華新，周洪偉，王 斌，謝 琪

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院 北京 100700）

21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重點任務(wù)從防病治病轉(zhuǎn)向健康維護(hù)，醫(yī)學(xué)模式從單純的疾病治療模式轉(zhuǎn)向預(yù)防（Prevention）、預(yù)測（Prediction）、個體化（Personalization）和患者參與（Participation）為主的4P醫(yī)學(xué)模式，面對醫(yī)學(xué)復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，臨床研究方法學(xué)體系也在不斷發(fā)展。近年來，真實世界研究（Real-World Study，RWS）日益被廣泛接受。RWS遵照循證醫(yī)學(xué)的理念，在積累足夠數(shù)量觀察數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用流行病學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)、信息科學(xué)等方法和技術(shù)，探索干預(yù)措施在現(xiàn)實狀況下的臨床終點事件、生活質(zhì)量、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等指標(biāo)，已成為臨床評價領(lǐng)域不可或缺的重要組成。由于真實世界研究可以根據(jù)患者的實際病情和意愿選擇治療措施開展長期評價，能夠評價綜合效應(yīng)，適應(yīng)中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特點，在中醫(yī)領(lǐng)域開展日益廣泛，真實世界研究方法也在不斷深化[1]。如何把握中醫(yī)真實世界研究的特征呢？

真實世界研究需要數(shù)據(jù)支持，近年來，隨著醫(yī)療信息技術(shù)快速從大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)向社區(qū)與健康管理機(jī)構(gòu)的迅速滲透，臨床診療現(xiàn)實環(huán)境下的真實世界數(shù)據(jù)日益豐富，為真實世界研究的發(fā)展提供了客觀條件。從概念上看，真實世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD），特指來自真實醫(yī)療環(huán)境的患者健康狀態(tài)相關(guān)數(shù)據(jù)和（或）不同來源的日常醫(yī)療健康保健數(shù)據(jù)[2]，包括來自電子健康記錄（EHR），保險支付和計費數(shù)據(jù)庫，疾病登記數(shù)據(jù)庫，家庭監(jiān)護(hù)設(shè)備數(shù)據(jù)，健康移動設(shè)備的監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)。真實世界的證據(jù)（real-world evidence，RWE），是基于分析RWD來闡述醫(yī)療設(shè)備的臨床證據(jù)作用和潛在的利益和風(fēng)險[3]。由此將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為證據(jù)的過程，為臨床決策提供依據(jù)。真實世界研究（real-world Study，RWS），指在常規(guī)醫(yī)療條件下，利用日常醫(yī)療實踐過程中所產(chǎn)生的信息，所開展的科研活動[1]。

1 真實世界研究具有較強(qiáng)的外部真實性

中醫(yī)真實世界研究的研究對象為真實醫(yī)療環(huán)境的人群，對中醫(yī)病證的診斷、治療、預(yù)后等的實際情況進(jìn)行研究，能夠評估某種或某些干預(yù)措施在現(xiàn)實條件下的效果，研究結(jié)果具有較強(qiáng)的外部真實性。中醫(yī)真實世界研究能夠為各種醫(yī)學(xué)問題提供重要證據(jù)，用于但不限于解決的醫(yī)學(xué)問題有：評估患者的疾病、證候狀態(tài)、診斷與治療過程，如中醫(yī)病證的流行病學(xué)特征、調(diào)查特定疾病、證候的治療模式、了解現(xiàn)有診療措施的依從性及其相關(guān)因素；評估防治結(jié)局，如中藥、膏方、食療、藥膳、針灸、穴位貼敷、太極、氣功等干預(yù)措施的實際效果及人群差異、中醫(yī)臨床路徑或診療方案的應(yīng)用評價等；評估患者預(yù)后與預(yù)測，如評估患者預(yù)后和相關(guān)預(yù)后因素、建立患者治療結(jié)局與風(fēng)險預(yù)測模型；支持醫(yī)療政策制訂，如制訂臨床指南與臨床路徑、評估醫(yī)療質(zhì)量、評價衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等。

2 真實世界研究不局限于描述性觀察研究

針對醫(yī)學(xué)問題，根據(jù)研究目標(biāo)，選擇適應(yīng)臨床實際情況的研究設(shè)計。相同的研究問題可以采用不同的設(shè)計，選擇研究設(shè)計首先要分析何種研究設(shè)計能最準(zhǔn)確地回答擬解決的科學(xué)問題。真實世界研究并不僅僅是觀察和記錄，它可根據(jù)患者意愿和研究目的采用適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計，收集患者在真實醫(yī)療環(huán)境中的數(shù)據(jù)。基于觀察的研究，可采用橫斷面研究、病例報告、病例系列、隊列研究等；基于對照的研究，可采用同期非隨機(jī)對照設(shè)計、歷史對照設(shè)計、病例-對照研究、隊列研究、自身對照設(shè)計、交叉試驗設(shè)計、隨機(jī)征求許可設(shè)計；也可根據(jù)研究目標(biāo)的需要，在真實醫(yī)療環(huán)境條件引入隨機(jī)分配干預(yù)措施，進(jìn)行實用性隨機(jī)對照試驗。

橫斷面研究（cross-sectional study）又稱現(xiàn)況研究或現(xiàn)患研究（prevalence study），是描述流行學(xué)應(yīng)用最為廣泛的方法。是按照事先設(shè)計的要求，在某一特定人群中，調(diào)查收集特定時間點某種疾病的患病情況，以及患病與某些因素之間的聯(lián)系[4]。橫斷面研究可分為普查：即在一定時間內(nèi)對一定范圍的人群中每一位成員所做的調(diào)查。主要以早期發(fā)現(xiàn)為主要目的；抽樣調(diào)查：是根據(jù)抽取樣本所調(diào)查的結(jié)果來估計出樣本所代表總體的某些特征，但抽樣調(diào)查必須遵循隨機(jī)化原則，才能獲得較好代表性樣本。橫斷面調(diào)查主要用于了解疾病或健康狀況的分布特征、衡量國家或某地區(qū)的健康水平、考核疾病防治措施及效果評價、早期發(fā)現(xiàn)病人和高危人群等。橫斷面研究的優(yōu)點在于結(jié)果的外推性較強(qiáng)、可比性好、可同時觀察多種因素、不涉及醫(yī)德問題，缺點是無法判斷疾病的因果關(guān)系、無發(fā)病率資料、選擇性偏倚和信息偏倚等。

回顧性病例對照研究：探索患有某種疾?。ɑ虬l(fā)生了某種結(jié)局）的病例組與未患該疾?。ɑ蛭窗l(fā)生某種結(jié)局）的對照組之間對危險因素（或治療）的暴露情況，通過詢問或復(fù)查病例檔案等方式，獲得既往暴露因素與疾病結(jié)局之間相關(guān)性的研究。如果兩組在研究因素之間存在差異，則推論該危險因素（或治療）與疾病結(jié)局有相關(guān)性[5]。用于病因分析、療效評價、中藥上市后的安全性評價。HIS映射了臨床診療的真實情況，優(yōu)點是作為一種具有因果關(guān)聯(lián)推斷的觀察性研究，對探討中醫(yī)藥復(fù)雜要素的構(gòu)成及各要素與結(jié)局之間的關(guān)系具有不可替代的作用。其優(yōu)點是操作簡單、方便、快捷，使用現(xiàn)有的HIS即可進(jìn)行，涉及倫理問題小。缺點是在選擇病例和對照時的偏倚和回億偏倚可能影響研究結(jié)論的可靠性，實施的過程相對于RCT沒有采用隨機(jī)分組和盲法。其研究結(jié)果需要進(jìn)行前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究驗證。

巢式病例對照研究：將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究的一些要素進(jìn)行組合后形成的一種研究方法，其原理首先是確定研究的隊列，收集隊列中每個成員的相關(guān)信息，通過隨訪一定的時間，將發(fā)生在該隊列內(nèi)所要研究的疾病的新發(fā)病例篩選出來，作為病例組，通過匹配的方法在該隊列內(nèi)選擇對照組，根據(jù)研究目的進(jìn)行信息的整理，最后按病例對照研究的方法進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出結(jié)論[6]。包括前瞻性巢式病例對照研究和回顧性巢式病例對照研究?；贖IS的真實世界研究具有數(shù)據(jù)收集和保存完整的特點，滿足回顧性巢式病例對照研究的數(shù)據(jù)需求，可用于上市后中藥的安全性評價。優(yōu)點是可以避免資料收集時耗費大量時間；與回顧病例對照研究相比，回顧性巢式病例對照研究的病例和對照均來自同一隊列，減少了效應(yīng)估計時的選擇性偏倚，可比性好，統(tǒng)計效率和檢驗效率高于回顧性病例對照研究。缺點是在有針對性的信息采集時可能舍去了影響結(jié)局的重要混雜因素，當(dāng)在評價中藥的安全性時可能會出現(xiàn)測量偏倚，需要結(jié)合前瞻性研究進(jìn)一步驗證。

3 中醫(yī)真實世界研究重視個案的觀察和積累

中醫(yī)專家臨床診療經(jīng)驗通常以醫(yī)案的形式記錄，醫(yī)案同時也是中醫(yī)經(jīng)驗傳承的主要途徑之一，有個案和類案之分，其報告形式類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病例報告/病例系列。無論是專家經(jīng)驗還是病例報告或病例系列，均屬于較低的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級。但就中醫(yī)辨證論治個體化思想而言，病例報告/系列能夠準(zhǔn)確透明地反映患者實際的診療過程及中醫(yī)專家的診療經(jīng)驗和學(xué)術(shù)思想。中醫(yī)藥學(xué)臨床研究始于個案研究。

4 中醫(yī)真實世界研究注重效果比較研究

效果比較研究（comparative effectiveness research，CER）。效果（effectiveness），指干預(yù)措施在實際真實條件下所能達(dá)到的作用大小，主要由效力（干預(yù)的凈效應(yīng)）和外在的醫(yī)療衛(wèi)生條件等多因素決定，需要考慮臨床場所的實際情況，和擴(kuò)展到實際人群中的反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)的是研究結(jié)論的外推性。CER被稱為“以病人為中心的醫(yī)學(xué)研究”，適用于真實世界的需求以及病人、臨床醫(yī)生和其他決策者面臨的決定需要，其目的是幫助醫(yī)生和病人提供信息，選擇適宜的最佳方案。CER的提出側(cè)重填補(bǔ)真實臨床實踐所需要的證據(jù)空白，其興起和發(fā)展為在真實世界條件下開展中醫(yī)臨床研究提供了方法學(xué)借鑒和指導(dǎo)。CER的特點是在個體化研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行群體化研究，重視臨床實際效果，外部有效性較好。其研究難點在于混雜因素多，在進(jìn)行研究設(shè)計和分析時應(yīng)最大限度控制混雜因素，減少偏倚，目前在中醫(yī)臨床療效評價的應(yīng)用方法還未得到充分研究。

5 中醫(yī)真實世界研究注重數(shù)據(jù)的采集方法和質(zhì)量

真實世界研究的顯著特征之一，在于數(shù)據(jù)獲取的環(huán)境。RWD反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況；主要是與傳統(tǒng)臨床試驗中對人群高度選擇性、干預(yù)和對照的嚴(yán)格控制與實際存在差異等各方面形成明確的對比。臨床的“真實世界”處于日常醫(yī)療實踐過程的常態(tài)化的狀況，具備研究時間長，研究對象覆蓋面廣，納入標(biāo)準(zhǔn)寬泛，混雜因素多等特點[7]。雖然RWD通?；祀s在不完整的，嘈雜的，不連續(xù)的數(shù)據(jù)中，但是作為真實世界研究，它不是對隨意數(shù)據(jù)的簡單整合，它也注重數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制。RWD通過臨床門診、住院病歷等來收集、保存、管理，通過醫(yī)學(xué)術(shù)語的規(guī)范化應(yīng)用保證數(shù)據(jù)收集的規(guī)范性。醫(yī)院質(zhì)量控制部門等來保障，獲取高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)。建立相應(yīng)的規(guī)則，對數(shù)據(jù)進(jìn)行清理和歸納，選擇適當(dāng)?shù)纳锝y(tǒng)計學(xué)與挖掘分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)獲取可通過建設(shè)或應(yīng)用臨床研究技術(shù)平臺，擴(kuò)展利用各種真實數(shù)據(jù)的來源。

基于電子病歷數(shù)據(jù)（electronic health records，EHRs）的研究，EHRs是醫(yī)療機(jī)構(gòu)對門診、住院患者、健康管理者臨床診療和指導(dǎo)干預(yù)的數(shù)字化醫(yī)療記錄[8]。EHRs作為電子記錄，可以縱向跟蹤患者的臨床診療信息，科研工作者可以根據(jù)人口學(xué)信息，來研究分析暴露因素與疾病發(fā)生之間的關(guān)系；根據(jù)患者診斷結(jié)果和實驗室檢查，探索衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)與疾病診斷之間的關(guān)系；根據(jù)患者用藥規(guī)律研究何種干預(yù)方式可以促進(jìn)疾病的轉(zhuǎn)歸。同時可以對接出生/死亡登記項目，實現(xiàn)對疾病全過程的評估，以及分析疾病出生率、死亡率、患病率等臨床流行病學(xué)規(guī)律。隨著衛(wèi)生信息化建設(shè)的推進(jìn)和大數(shù)據(jù)的發(fā)展，數(shù)據(jù)紅利已經(jīng)惠及各國研究，醫(yī)療健康數(shù)據(jù)有效利用可為美國醫(yī)療健康體系帶來每年3000多億美元的潛在價值，可為加拿大醫(yī)療體系節(jié)省100億美元的衛(wèi)生經(jīng)費[9]。我國的電子病歷系統(tǒng)啟動相對較晚，2010年9月，國家衛(wèi)生部下發(fā)《衛(wèi)生部關(guān)于開展電子病歷試點工作的通知》，國家對于電子病歷的推動，的確促進(jìn)了它的快速發(fā)展。望科研人員發(fā)揮電子病歷數(shù)據(jù)庫這一優(yōu)勢，為臨床提供更多的證據(jù)。

注冊登記研究（Registry），泛指涉及健康信息登記的研究[10]。是實效性研究中開展最為廣泛的研究形式之一。其研究結(jié)論可為描述疾病的自然史，確定治療措施的有效性、安全性、成本效益等提供科學(xué)依據(jù)[11]。注冊登記研究產(chǎn)生的證據(jù)也不斷影響著醫(yī)院質(zhì)量評估、醫(yī)療器械使用評估，指南編寫評估等。國外開展注冊登記研究最早可追溯到1905年，主要用于流行病學(xué)調(diào)查。國內(nèi)注冊登記研究起步較晚，主要集中在腦卒中、心血管領(lǐng)域。注冊登記研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域開展的更為稀少。目前由中國中醫(yī)科學(xué)院發(fā)起的國際針灸病例注冊登記研究，中藥注射液上市后安全性評價的注冊登記研究。為增加研究的透明度，提高研究過程的規(guī)范性和結(jié)果的可信性，提倡中醫(yī)藥研究者在研究開始前選擇世界衛(wèi)生組織的國際臨床試驗注冊平臺（International clinical trials registry platform，ICTRP）認(rèn)證的注冊中心等公開可及的平臺注冊研究方案，以獲取完整的、真實的、有效的臨床數(shù)據(jù)。

6 中醫(yī)真實世界研究的證據(jù)強(qiáng)度

醫(yī)學(xué)研究方法學(xué)的內(nèi)在需求與信息技術(shù)相碰撞，資源開始向應(yīng)用轉(zhuǎn)化，真實世界數(shù)據(jù)開始向臨床研究證據(jù)轉(zhuǎn)化，兩者呈現(xiàn)出協(xié)同發(fā)展的態(tài)勢。真實世界證據(jù)（real-world evidence，RWE），特指真實世界數(shù)據(jù)分析得到的干預(yù)措施的使用和潛在獲益或風(fēng)險相關(guān)的臨床證據(jù)，在現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境中通過優(yōu)化分析多種途徑來源的數(shù)據(jù)而獲得的證據(jù)。2011年，美國紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心提出證據(jù)金字塔，將證據(jù)級別由高到低列為系統(tǒng)評價和薈萃分析、隨機(jī)對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例分析、病例報告、專家意見和評論、動物實驗、離體試管研究。隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）雖是評價干預(yù)效果的最佳設(shè)計，但不是所有的臨床問題都需要開展試驗研究，不同的臨床問題采用不同的研究設(shè)計，同樣可以提供高質(zhì)量的研究證據(jù)。隨機(jī)對照試驗雖然仍被視為高質(zhì)量的證據(jù)，但其研究結(jié)果不一致、結(jié)果不精確、報告偏倚，其證據(jù)級別會被降低[12]。真實世界證據(jù)不等于低級別證據(jù)，真實世界研究不局限于觀察性研究如病例對照、隊列研究、橫斷面研究等，也可以做實驗研究，實驗性設(shè)計可以在真實醫(yī)療環(huán)境下引入隨機(jī)、分配干預(yù)措施，開展真實環(huán)境下的隨機(jī)對照實驗。具體干預(yù)措施依據(jù)患者的臨床需要執(zhí)行[13]。

近10年，真實世界研究文獻(xiàn)呈指數(shù)級增長，真實世界研究仍缺少方法學(xué)原則和框架，一些機(jī)構(gòu)也開始關(guān)注并為此做出了努力。2013年1月，美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（The Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）出版了《觀察性療效比較研究的方案制定:使用者指南》，2014年北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社出版了中文譯本。2016年11月，美國國會通過《21世紀(jì)治愈法案》，提出可利用“真實世界證據(jù)”進(jìn)行藥品擴(kuò)大適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。2016年《新英格蘭雜志》刊文，提出RWE是基于分析RWD來闡述醫(yī)療設(shè)備的臨床證據(jù)作用和潛在的利益和風(fēng)險。2017年8月，美國食藥監(jiān)局衛(wèi)生與公共服務(wù)部發(fā)布了《采用真實證據(jù)來支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策—行業(yè)和食品藥品監(jiān)督管理局人員指南》，明確定義了RWD，RWE的概念?！笆濉逼陂g，中國中醫(yī)科學(xué)院參加國家中醫(yī)臨床研究基地建設(shè)，組織建設(shè)真實世界研究的技術(shù)平臺，初步構(gòu)建了真實世界臨床研究方法學(xué)框架，基于臨床科研一體化的理念進(jìn)行數(shù)據(jù)采集、管理與分析。進(jìn)而，研究組進(jìn)行了規(guī)范化的工作，提出中醫(yī)診療現(xiàn)實環(huán)境下開展真實世界研究的一般原則和方法，2017年通過中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布了《中醫(yī)真實世界研究技術(shù)規(guī)范通則》，為中醫(yī)真實世界研究提供了方法學(xué)指引與參考。由于真實世界研究涉及多學(xué)科領(lǐng)域、多技術(shù)領(lǐng)域，研究方法還在起步，也還缺少代表性的、有意義的研究范例，因此需要深入分析中醫(yī)真實世界研究的特點，引入國際真實世界研究的模式、設(shè)計理念與方法，多學(xué)科知識和技術(shù)相融合，做出更多的探索和示范，促進(jìn)中醫(yī)真實世界研究質(zhì)量的提高。