用于治療2型糖尿病的中藥及其代謝組學(xué)研究

張素娟，董潔，申利娜

中國(guó)糖尿病發(fā)病率在過(guò)去10年內(nèi)猛增，由2007年的9.7%上漲到11.6%，因?yàn)槠洳l(fā)癥的多發(fā)性和嚴(yán)重性已導(dǎo)致糖尿病成為危害人類健康的第3大殺手。央視報(bào)道：糖尿病趨勢(shì)呈爆炸式增長(zhǎng)！2017年全球成年人糖尿病患病率為8.8%，到2045年將達(dá)到9.9%，其中全球成年人糖尿病患者人數(shù)排在前三的國(guó)家是中國(guó)（1.144億）、印度（7290萬(wàn)）、美國(guó)（3020萬(wàn)），到2045年，預(yù)計(jì)排在前三的國(guó)家是印度（1.343億）、中國(guó)（1.198億）、美國(guó)（3560萬(wàn)），并且中國(guó)是老年糖尿病患者最多的國(guó)家，95%以上屬于2型尿病。T2DM的發(fā)病和遺傳與生存環(huán)境相關(guān)，目前隨著城市化進(jìn)程和人們生活方式的不斷改變，糖尿病的發(fā)病率將逐漸提高。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)2型糖尿病的治療已經(jīng)積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中把糖尿病典型的“多飲”、“多食”、“多尿”和“體重減輕”癥狀歸于“消渴病”范圍。中醫(yī)認(rèn)為T(mén)2DM的發(fā)病原因是飲食不節(jié)致脾胃受損，脾失健運(yùn)則水谷精微運(yùn)化受阻，水濕停聚，釀生痰濁，滋生痰濕與內(nèi)熱，痰熱內(nèi)阻發(fā)為消渴（T2DM）。在君臣佐使和辨證論治的中醫(yī)理論指導(dǎo)下各種中藥材的聯(lián)合治療消渴病，許多經(jīng)典名方和驗(yàn)方歷經(jīng)千年實(shí)踐檢驗(yàn)得以傳承。臨床實(shí)踐表明，中藥材和中藥復(fù)方在調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗等方面，由于其治療作用溫和穩(wěn)定，具有不可替代的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析的新技術(shù)——“代謝組學(xué)”的興起為糖尿病的研究開(kāi)辟了新的思路。本文通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量和專利分析的方法，從整體角度出發(fā)，對(duì)用于治療T2DM常用中藥處方、中成藥、藥膳、以及代謝組學(xué)研究進(jìn)行綜述，為開(kāi)展中藥治療糖尿病的臨床與基礎(chǔ)研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 用于治療T2DM的中醫(yī)藥和處方

1.1 常用中藥

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)、互聯(lián)網(wǎng)和文獻(xiàn)資料查詢，共搜集可用于治療T2DM的中藥有54味，其中苦瓜、人參、葛根和黃連臨床應(yīng)用較多（見(jiàn)表1）。

表1 中醫(yī)藥治療T2DM常用中藥

胡黃連 丹參 肉蓯蓉 山茱萸 杜仲 紫衫知母 木香 金櫻子 山藥 天冬 豬籠草

1.2 常用中藥藥對(duì)

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)、互聯(lián)網(wǎng)和文獻(xiàn)資料查詢，共搜集可用于治療T2DM的常用藥對(duì)有柴胡配黃芪；黃連配干姜；海藻配昆布；黃柏配蒼術(shù)；黃連配烏梅；知母配黃柏；石膏配知母；黃芪配梔子等。

1.3 常用處方

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)、互聯(lián)網(wǎng)和文獻(xiàn)資料查詢，共搜集整理了可用于治療T2DM的常用方劑有20個(gè)，見(jiàn)表2。

1.4 常用中成藥

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)、互聯(lián)網(wǎng)、文獻(xiàn)資料查詢和臨床咨詢，共搜集常用于治療T2DM的中成藥有74種，其中七味消渴膠囊、玉泉丸、參芪消渴丸、降糖舒片、益津降糖口服液、甘露消渴膠囊為醫(yī)院和藥店常用藥，見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)藥治療T2DM常用中成藥

化濁輕身顆粒 沙梅消渴膠囊 玉泉丸 維甜美降糖茶十八味訶子利尿膠囊 津力達(dá)口服液 玉泉膠囊 芪蛭降糖膠囊十味玉泉膠囊 津力達(dá)顆粒 玉泉顆粒 葛芪膠囊十味降糖顆粒 活力源口服液 玉液消渴沖劑 通脈降糖膠囊參精止渴丸 活力源片 玉盤(pán)消渴片 金芪降糖片參芪消渴膠囊 消渴丸 玉苓消渴茶 金芪降糖膠囊參精止渴丸（降糖丸） 消渴平片 甘芍消渴片 金芪降糖顆粒參芪消渴顆粒 消渴平膠囊 甘露消渴膠囊 金鱔消渴顆粒參芪降糖片 消渴康顆粒 益津降糖口服液 降糖寧膠囊

參芪降糖膠囊 消渴靈片 益津降糖膠囊 降糖甲片參芪降糖顆粒 消渴靈膠囊 益津降糖顆粒 降糖甲顆粒地骨降糖膠囊 消渴靈顆粒 糖樂(lè)膠囊 降糖舒片天芪降糖膠囊 消渴通脈口服液 糖尿靈片 降糖舒膠囊愈三消膠囊 消渴降糖片 糖維膠囊 降糖通脈膠囊振源膠囊 消渴降糖膠囊 糖脈康片 露水草膠囊參芪消渴丸 消糖靈片

1.5 常用藥膳

中醫(yī)認(rèn)為先天稟賦不足是糖尿病發(fā)生的基本原因，后天飲食不節(jié)、情志失調(diào)、房事過(guò)度、或過(guò)服溫燥藥物等是糖尿病發(fā)生的重要條件。長(zhǎng)期過(guò)食肥甘、醇酒厚味及辛辣刺激食物，損傷脾胃，脾胃運(yùn)化失司，積于胃中釀成內(nèi)熱，消谷耗液，津液不足，臟腑經(jīng)絡(luò)皆失濡養(yǎng)而發(fā)為糖尿病。針對(duì)這種疾病，必須通過(guò)科學(xué)合理地飲食調(diào)節(jié)、飲食調(diào)養(yǎng)“吃回去”，而中醫(yī)藥藥膳治療糖尿病就是具有東方特色的中醫(yī)藥養(yǎng)生體系中的飲食療法。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)、互聯(lián)網(wǎng)和文獻(xiàn)資料查詢，共搜集常用于治療T2DM的常用藥膳有21條，見(jiàn)表4。

表4 中醫(yī)藥治療T2DM常用藥膳

雄蠶蛾 《民間驗(yàn)方》 雄蠶蛾：每日 10～15g，水煎服荔枝核 《民間驗(yàn)方》 荔枝核：每日 15～30g，水煎服蠶繭 《民間驗(yàn)方》 蠶繭：每日 10 個(gè)，小兒減半，水煎服

2 中醫(yī)藥治療T2DM代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后新發(fā)展起來(lái)的一門(mén)學(xué)科，是通過(guò)對(duì)某一生物或細(xì)胞中相對(duì)分子量小于1000的小分子代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量分析，尋找疾病的生物標(biāo)記物，將提供一種較好的疾病診斷方法的一門(mén)新學(xué)科。代謝組作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。代謝組學(xué)在臨床診斷上將有廣闊的發(fā)展前景，無(wú)論是在臨床診斷中生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)、疾病的病因與病理機(jī)制中的研究應(yīng)用，還是在臨床用藥指導(dǎo)中的應(yīng)用中都將發(fā)揮著重要的作用。而代謝組學(xué)所具有的組、群、譜集成分析功能的特點(diǎn)，與中醫(yī)藥學(xué)的整體觀和辨證思路具有一致性；不同的中醫(yī)癥候，其代謝產(chǎn)物圖譜存在著明顯差異，因而代謝組學(xué)用于闡明中醫(yī)證候的本質(zhì)規(guī)律有明顯優(yōu)勢(shì)，并從代謝網(wǎng)絡(luò)變化的角度為中醫(yī)癥候的分型提供了科學(xué)方法學(xué)和技術(shù)支撐。

2.1 代謝組學(xué)在T2DM發(fā)病機(jī)制方面研究

T2DM的發(fā)病機(jī)制與遺傳易感性、環(huán)境因素、胰島素抵抗、低度炎癥、不良飲食及生活方式等都有關(guān)系，而確切的發(fā)病機(jī)制仍在研究中。現(xiàn)已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)代謝組學(xué)方法進(jìn)行T2DM的發(fā)病機(jī)制。目前普遍認(rèn)為，胰島素抵抗（IR）是T2DM的主要病因之一，而脂代謝異常所導(dǎo)致的脂肪異常分布、過(guò)度堆積則是胰島素抵抗的主要因素。Yang等[1]采用代謝組學(xué)方法，通過(guò)對(duì)血清中脂類代謝產(chǎn)物的分析，表明脂代謝與T2DM之間的密切關(guān)系。Li等[2]利用GC-TOF-MS技術(shù)結(jié)合PCA、PLS-DA等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照者患者血漿代謝譜的對(duì)比分析，結(jié)果表明血漿中軟脂酸、亞麻酸、輕基丁酸與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。Jin等[3]通過(guò)對(duì)糖尿病肥胖小鼠血液的NMR譜分析，發(fā)現(xiàn)了患病狀態(tài)下的葡糖糖代謝途徑，從而進(jìn)一步證實(shí)了糖代謝紊亂是糖尿病發(fā)病機(jī)制之一。Zhang等[4]通過(guò)NMR技術(shù)對(duì)糖尿病小鼠尿樣中的糖、丙氨酸、乳酸鹽、乙醇、醋酸鹽進(jìn)行檢測(cè)，與正常對(duì)照組比，其水平顯著升高，證實(shí)糖尿病小鼠中糖代謝、三羧酸循環(huán)及微生物代謝的相關(guān)途徑與糖尿病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。譚斌斌[5]應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)性自適應(yīng)的重加權(quán)采樣法（CARS），結(jié)合偏最小二乘-線性判別分析法（PLS-LDA）對(duì)T2DM患者和健康人進(jìn)行判別分析，并篩選出三個(gè)潛在的生物標(biāo)記物油酸（OLA）亞麻酸（ALA）和二十碳五烯酸（EPA）。這將為T(mén)2DM的臨床診斷、早期治療與預(yù)防、合理飲食以及尋找新藥研發(fā)的靶點(diǎn)等方面提供新的思路，并為進(jìn)一步探討T2DM的發(fā)病機(jī)制提供有用的參考信息。

2.2 代謝組學(xué)在T2DM藥物方面研究

采用代謝組學(xué)方法不僅可以發(fā)現(xiàn)糖尿病患者與健康患者之間代謝物質(zhì)的差異，找出其潛在的生物標(biāo)志物，而且在評(píng)價(jià)藥物對(duì)T2DM治療效果方面也有著顯著的效果。糖尿病是一種終身疾病，很難徹底治愈，治療糖尿病的藥物主要有口服降糖西藥、胰島素、中藥三大類。胰島素是治療糖尿病的有效藥物，但是其必須進(jìn)行皮下注射；臨床上常用的口服糖尿病藥物包括：磺酰脲類（格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列波脲、格列美脲等）；雙胍類（二甲雙胍）；α糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）；胰島素增敏劑（羅格列酮、瑞格列奈）和非磺酰脲類促胰島素分泌劑（瑞格列奈）。近年來(lái)，代謝組學(xué)用于評(píng)價(jià)中藥治療T2DM的研究報(bào)道越來(lái)越多。

2.2.1 單味藥治療糖尿病 郭峻杰等[6]采用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)人參總皂苷治療糖尿病并發(fā)癥心肌病大鼠作用機(jī)制尿液代謝組學(xué)研究，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，在尿代謝物譜、血糖、血脂代謝水平上具有顯著差異，揭示人參總皂苷的作用機(jī)制與潛在生物標(biāo)記物、血糖、血脂代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。

韓紅祥等[7]采用超高效液相色譜-串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)結(jié)合主成分分析技術(shù)進(jìn)行了五味子治療糖尿病并發(fā)癥大鼠尿液代謝組學(xué)研究，結(jié)果尿液中共鑒定出28種潛在生物標(biāo)記物，并且這些生物標(biāo)記物主要影響戊糖和葡糖醛酸相互轉(zhuǎn)化通路、核黃素代謝、泛酸和CoA合成、精氨酸和脯氨酸代謝、腸內(nèi)菌代謝、嘌呤代謝、Vc代謝膽酸合成、色氨酸代謝等通路，揭示五味子從能量代謝、氨基酸代謝、腸內(nèi)菌代謝、脂類代謝等各個(gè)角度發(fā)揮治療糖尿病并發(fā)癥的作用。

周元[8]采用超高效液相色譜-串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)，從蛋白非酶糖基化抑制活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性、脂質(zhì)過(guò)氧化抑制活性三個(gè)角度對(duì)黃芩、梔子等20多種中藥治療T2DM作用機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了36種潛在的生物標(biāo)記物，通過(guò)生物標(biāo)記物證實(shí)了T2DM引起機(jī)體內(nèi)脂肪酸合成通路、氨基酸代謝通路、膽汁酸、鞘脂類代謝通路及其他物質(zhì)的代謝變化。

2.2.2 中藥藥對(duì)治療糖尿病 門(mén)麗慧[9]采用基于UHPLC-Q-TOF-MS技術(shù)的代謝組學(xué)研究方法，對(duì)黃芩和黃芩-梔子藥對(duì)治療DN 的作用機(jī)制開(kāi)展研究，黃芩能夠下調(diào)空腹血糖、降血脂、抗氧化應(yīng)激、緩解DN病程發(fā)展引起的腎臟病理?yè)p傷，降低尿蛋白排泄，表明黃芩具有良好的降糖抗腎臟損傷效果。黃芩-梔子藥對(duì)通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、花生四烯酸代謝和酪氨酸代謝等通路阻滯DN發(fā)生，從代謝組學(xué)的角度揭示了黃芩-梔子藥對(duì)治療DN的作用機(jī)制。

2.2.3 中藥復(fù)方治療糖尿病 熊莉華等[10]運(yùn)用核磁共振（1H-NMR）的代謝組學(xué)方法和系統(tǒng)生物學(xué)理論法，采用1H-NMR的代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合模式識(shí)別方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)雙黃益骨方治療糖尿病骨代謝異?；颊叩拇x產(chǎn)物差異分析。結(jié)果雙黃益骨方治療糖尿病合并骨質(zhì)代謝異常患者是通過(guò)改善機(jī)體代謝途徑的紊亂，改善骨合成的原料及調(diào)控物質(zhì)的調(diào)控來(lái)發(fā)揮功效。

李冰濤[11]應(yīng)用LC-MS-QTOF對(duì)血漿中內(nèi)源性物質(zhì)檢測(cè)，主成分分析（PCA）及數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法分析葛根芩連湯對(duì)T2DM模型大鼠血漿整體狀態(tài)的影響探索其生物標(biāo)記物，結(jié)論：葛根芩連湯通過(guò)對(duì)亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸代謝途徑影響治療T2DM，亮氨酸可能是葛根芩連湯治療T2DM的生物標(biāo)記物，可能是葛根芩連湯治療T2DM作用的靶點(diǎn)。

何百川等人[12]應(yīng)用代謝組學(xué)方法探討化濁解毒方改善T2DM大鼠的糖脂代謝機(jī)制，結(jié)果：化濁解毒方對(duì)高脂飲食加小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM大鼠血糖、血脂紊亂有明顯的治療作用，發(fā)現(xiàn)其改善T2DM大鼠的糖脂代謝與膽汁酸、磷脂等9個(gè)代謝物有關(guān)，其潛在的作用機(jī)制與肝臟內(nèi)膽汁酸、磷脂、視晶酸等代謝相關(guān)。

2.2.4 中成藥治療糖尿病 郝宏錚[13]采用UPLC-MS技術(shù)探討了木丹顆粒干預(yù)氣虛血瘀證糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠模型血液代謝組學(xué)，結(jié)果木丹顆粒通過(guò)多種途徑、不同靶點(diǎn)、雙向調(diào)節(jié)等方式對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變進(jìn)行干預(yù)治療。不僅能使色氨酸、LPC（20:4）和 PC（36:4）水平顯著升高；同時(shí)也使苯丙氨酸、LPC（14:0）、LPC（16:0/0:0）、LPC（0:0/18:0）、LPC（18:0/0:0）、LPC（18:1）、LPC（0:0/18:2）、LPC（18:2/0:0）和膽酸的水平顯著降低。揭示精氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、膽酸及多種LPC等物質(zhì)可能為糖尿病周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀證大鼠特征性的代謝產(chǎn)物，同時(shí)為應(yīng)用代謝組學(xué)方法早期預(yù)防和治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供了新的思路。

高家榮等[14]采用UPLC/QTOF-MS技術(shù)結(jié)合主成分分析和偏最小二乘法探究了丹蛭降糖膠囊干預(yù)后T2DM大鼠尿液內(nèi)源性代謝物的變化，篩選出15個(gè)差異性標(biāo)志物：甘油單酯、類花生酸類物質(zhì)、L-苯丙氨酸、鵝去氧膽酸丁二酸酯、異亮氨酸、、類花生酸類物質(zhì)、2 種 PC 類物質(zhì)、鵝去氧膽酸琥珀酸、3種LPC類物質(zhì)、甘油單酯、1中LPE類物質(zhì)和膽酸。研究表明丹蛭降糖膠囊可以降低T2DM大鼠血糖，修復(fù)胰島細(xì)胞，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)能量代謝、酪氨酸代謝、色氨酸代謝和氧化應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)。

2.2.5 中藥藥膳治療糖尿病 中藥藥膳在我國(guó)發(fā)展歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》即提出：“凡欲診病，必問(wèn)飲食居處，治病必求于本，藥以祛之，食以隨之，天食人以五氣，地食人以五味，毒藥攻邪，五谷為養(yǎng)，五果為助，五畜為益，五菜為充，氣味合而服之，以補(bǔ)精益氣”?！督饏T要略》中的豬膚湯、當(dāng)歸生姜羊肉湯、百合雞子黃湯等食療方至今仍常用。目前尚無(wú)有關(guān)中藥藥膳治療糖尿病的代謝組學(xué)相關(guān)研究報(bào)道。

2.3 代謝組學(xué)在糖尿病生物標(biāo)記物方面研究

采用代謝組學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法和模式識(shí)別，從其代謝產(chǎn)物中找到有助于糖尿病診斷、發(fā)病機(jī)制、治療藥物療效的潛在生物標(biāo)記物，以便及早診斷與治療。在獲得疾病相關(guān)的標(biāo)志物后，可以將其與機(jī)體的病理生理過(guò)程相聯(lián)系，并結(jié)合臨床指標(biāo)數(shù)據(jù)，為糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究開(kāi)辟新的視野和方法。

寧萌等人[15]利用基于UPLC/MS技術(shù)的代謝組學(xué)平臺(tái)對(duì)T2DM早期大鼠血清進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清中乳酸等10種物質(zhì)相較正常組出現(xiàn)了顯著變化，其中乳酸、尿素、甘油、L-異亮氨酸、L-絲氨酸含量顯著上升，氨基丙酸、β-羥基丁酸、磷酸、蘇氨酸、甘油酸含量降低。STZ法構(gòu)建的T2DM大鼠血清代謝組學(xué)發(fā)生明顯變化，其中10種物質(zhì)可能作為糖尿病發(fā)生早期的潛在標(biāo)志物。Karsten等[16]利用代謝組學(xué)方法檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)了與腎功能障礙（3-硫酸吲哚酚）、脂質(zhì)代謝（甘油磷脂，游離脂肪酸）相關(guān)的代謝途徑及腸道微生物群落（膽汁酸）的相互作用網(wǎng)絡(luò)。

3 前景與展望

中藥作為我國(guó)臨床治療的最重要環(huán)節(jié)之一，也作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中不可缺少的一部分，具有很好的應(yīng)用效果，值得推廣應(yīng)用。中醫(yī)上常將T2DM分為燥熱傷津、陰陽(yáng)兩虛、脾胃氣虛、氣陰兩虛、陰精虧損、瘀血阻滯6個(gè)證型，隨證加減，大多側(cè)重采取活血涼血、清熱生津、健脾益氣、滋陰補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、溫陽(yáng)益腎等治則用藥，常見(jiàn)中藥主要有黃芪、山藥、人參、知母、玉米須、麥冬、枸杞子、太子參、牛膝等。

綜上所述，中藥可以通過(guò)多種途徑、多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)靶點(diǎn)來(lái)降低血糖，不同中藥治療T2DM的作用機(jī)制不同，代謝組學(xué)應(yīng)用于臨床和科研方面具有巨大的潛力與市場(chǎng)價(jià)值。此外，T2DM飲食控制是T2DM治療過(guò)程中的基本措施之一，也是其他方法治療成敗的關(guān)鍵因素。因此，通過(guò)代謝組學(xué)對(duì)中藥治療T2DM作用機(jī)制的學(xué)習(xí)，將其與T2DM飲食護(hù)理相結(jié)合，研制具有中醫(yī)特色的藥膳處方，開(kāi)展較大規(guī)模的療效評(píng)價(jià)研究，對(duì)臨床應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義。