雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合枳術(shù)寬中膠囊治療老年幽門螺桿菌陽(yáng)性慢性萎縮性胃炎

李多，王銳，于永強(qiáng)，齊維娟，高會(huì)斌

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000)

慢性萎縮性胃炎(CAG)病理改變表現(xiàn)為胃黏膜固有腺局限性或廣泛性的萎縮( 數(shù)量減少、功能減低) 并被纖維組織、纖維肌性組織替代或被腸化、假幽門腺替代。CAG是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病和多發(fā)病，世界衛(wèi)生組織已將其列為胃癌癌前病變[1]。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年人CAG的發(fā)病率一直居高不下，其中有0.5%～1%的患者可能發(fā)生癌變[2]。老年CAG病因與發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為幽門螺桿菌(HP)感染是主要病因[3]，另外CAG與遺傳、長(zhǎng)期飲酒、十二指腸液反流、老齡、免疫、環(huán)境等因素也有密切聯(lián)系[4]。本病發(fā)病緩慢，缺乏有效的治療手段，對(duì)于合并HP感染的老年患者，使用含鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案治療，不良反應(yīng)大，依從性差。近年來(lái)大量文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥在治療CAG中也起到積極的作用[5]。枳術(shù)寬中膠囊是胃腸道疾病常用中成藥，其能夠調(diào)節(jié)胃腸道功能和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的功效，具有抗炎、抗纖維化作用。本研究探討雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合枳術(shù)寬中膠囊治療老年HP陽(yáng)性CAG的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月～2017年4月收治的80例老年CAG患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均合并HP感染，快速尿素酶試驗(yàn)及常規(guī)13C呼氣試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性；②年齡在60歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官嚴(yán)重疾病及精神疾病；②胃黏膜、十二指腸潰瘍病理診斷疑有惡變或重度異型增生者；③合并其他部位惡性腫瘤患者；④要入組前4周內(nèi)接受抗HP治療或服用非甾體抗炎藥物者。入組患者中男47例、女33例，年齡60～83(62.0±8.1)歲，病程3～15(6.9±7.8)歲。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各40例。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組參照臨床用藥指南給予標(biāo)準(zhǔn)根除HP四聯(lián)藥物治療，用藥方法為：克拉霉素(0．5 g，2次/d)+阿莫西林(1.0 g，2次/d)+膠體果膠鉍(0.3 g，2次/d)+雷貝拉唑( 20 mg，1次/d)口服，阿莫西林過(guò)敏患者替換為甲硝唑(0.2 g，2次/d)，7 d為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程。觀察組用枳術(shù)寬中膠囊3粒，3次/d口服替代膠體果膠鉍。治療期間規(guī)律飲食，忌食煎炸、辛辣生冷食物，禁煙酒，保持心情舒暢，停用影響療效的其他藥物。

1.3 療效評(píng)價(jià) 停藥1個(gè)月后參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)2002年《全國(guó)慢性胃炎研討會(huì)共識(shí)意見(jiàn)》及國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》判定臨床療效。痊愈：臨床癥狀、體征完全消失，胃鏡顯示黏膜活動(dòng)性炎癥消失，病理檢查證實(shí)腺體萎縮、腸化、非典型增生消失。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，胃鏡顯示胃黏膜炎癥基本消失，病理檢查證實(shí)腺體萎縮、非典型增生減輕達(dá)2度以上。有效：臨床癥狀、體征明顯減輕，胃鏡顯示黏膜炎癥有所好轉(zhuǎn)，病變黏膜范圍縮小1/2以上，病理檢查證實(shí)腺體萎縮、腸上皮化生、非典型增生減輕達(dá)1度以上。無(wú)效：臨床癥狀、體征未減輕，胃鏡示黏膜炎癥無(wú)好轉(zhuǎn)，但無(wú)惡化。以治愈、顯效和有效病例計(jì)算總有效率。

1.4 HP根除率測(cè)算 停藥1個(gè)月后13C呼氣試驗(yàn)、快速尿素酶試驗(yàn)結(jié)果均為陰性判為HP根除，計(jì)算HP根除率。

1.5 不良反應(yīng)觀察 患者用藥期間通過(guò)電話隨訪的方式詢問(wèn)是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、不良反應(yīng)的形式和頻率。

1.6 血清CRP、IL-8和TGF-β1水平檢測(cè) 治療前和治療后(停藥后1個(gè)月)分別采集兩組患者靜脈血5 mL，分離血清，取上清液，置于-20 ℃冰箱備用。采用ELISA法檢測(cè)血清CRP、IL-8和TGF-β1。操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治愈16例、顯效4例、有效10例、無(wú)效3例，總有效率92.5%；對(duì)照組分別為14、9、7、10例和75.0%。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05 )。

2.2 兩組HP根除情況比較 停藥1個(gè)月觀察組35例(87.5%)、對(duì)照組32例(80.0%)HP根除，停藥1個(gè)月觀察組HP根除率與對(duì)照組相比，P>0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)均以口干、口苦、惡心、大便干結(jié)、便秘、大便顏色變黑等癥狀為主，且患者都能耐受，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組5例(12.5%)、對(duì)照組13例(32.5%)發(fā)生不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05 )。

2.4 治療前后兩組血清CRP、IL-8和TGF-β1水平比較 治療前后兩組血清CRP、IL-8和TGF-β1水平見(jiàn)表1。治療前兩組患者血清CRP、IL-8和TGF-β1水平相比，P>0.05。治療后兩組血清患者CRP、IL-8和TGF-β1水平比治療前下降(P均<0.05)，治療后觀察組CRP、IL-8和TGF-β1水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。

表1 治療前后兩組患者血清CRP、IL-8和TNF-β1水平比較

注：與本組治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較,#P<0.05。

3 討論

CAG是胃癌的癌前病變，其病理過(guò)程變化由表層胃黏膜逐漸向深層胃黏膜擴(kuò)展，使黏膜腺體萎縮、黏膜變薄，腺體細(xì)胞逐歩改變，纖維組織增生，引起胃黏膜腸上皮化生、異型增生等胃癌癌前病變。CAG常發(fā)生于中老年群體，其發(fā)生是多種因素共同作用結(jié)果，其中HP感染與CAG發(fā)射密切相關(guān)，在老年患者中HP檢出率可高達(dá)95%[7]。HP感染可以引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞黏膜腺體引起萎縮[7]，其引發(fā)CAG的作用機(jī)制可能包括：HP可分泌空泡毒素A等物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞損害，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A蛋白可引起胃黏膜炎癥反應(yīng)；HP胞壁可作為抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。HP感染導(dǎo)致的CAG的臨床轉(zhuǎn)歸與HP菌株類型、患者的遺傳易感性以及宿主的免疫狀態(tài)密切相關(guān)[8]。目前有學(xué)者證實(shí)CAG病理生理改變與胃黏膜炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)因子水平升高有關(guān)。

CRP是常見(jiàn)的炎癥因子[9]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥時(shí)，血漿CRP水平急劇增加，形成第一道防線。IL-8是一種糖蛋白，在炎性病變中大量產(chǎn)生[10]，基因定位在人染色體4q12～q21，由單核/巨噬細(xì)胞分泌，屬于趨化因子亞家族。它與多種炎性疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)密切。研究[11，12]表明，IL-8是介導(dǎo)HP感染相關(guān)胃炎的重要細(xì)胞因子，它能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。持續(xù)慢性炎癥最終導(dǎo)致局部腺體萎縮、成纖維細(xì)胞增生，組織纖維化。TGF-β1是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)及促纖維化作用。幾乎每一種細(xì)胞(包括上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等)均表達(dá)TGF-β1受體，TGF-β1與其受體結(jié)合，可以促進(jìn)纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，也可以抑制上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[13～15]，其在HP感染引發(fā)的CAG的發(fā)生過(guò)程中可能扮演著重要的角色?？梢?jiàn)HP感染后能激發(fā)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生免疫應(yīng)答，它們之間相互作用，互為因果，最終導(dǎo)致感染成慢性持續(xù)化，甚至逐漸發(fā)展為腫瘤。因此盡早根除HP可以有效治療活動(dòng)性胃炎，延緩病變進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，根除HP后可使大部分胃黏膜炎癥減輕或者消失[16]。

目前，臨床多以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為基礎(chǔ)，加用鉍劑及兩種生素的"四聯(lián)療法"作為根除 HP 的推薦治療方案，但由于根除Hp治療時(shí)用藥較多，藥量較大，尤其鉍劑不良反應(yīng)大，老年患者用藥后胃部不適癥狀明顯，常出現(xiàn)口干、口苦、惡心、大便干結(jié)、便秘、大便顏色變黑、腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差。中西醫(yī)結(jié)合治療是避免耐藥菌株產(chǎn)生、減輕不良反應(yīng)、改善癥狀的有效方法。

枳術(shù)寬中膠囊是治療胃腸道疾病常用藥，其主要成分為白術(shù)(炒)、枳實(shí)、柴胡、山楂。其君藥為白術(shù)，白術(shù)為菊科植物白術(shù)的干燥根，性味甘、苦、溫，其有效成分單體白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ調(diào)節(jié)胃腸道功能和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的功效，具有抗炎[17]、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力作用[18，19]。枳實(shí)味苦辛，性微寒，具有破氣除痞，化痰消積的功效。柴胡味苦辛，性微寒，有抗炎、降血脂、增強(qiáng)免疫功能和抗病毒等作用，還有較強(qiáng)的抗?jié)冏饔肹20]。山楂味微酸澀，具有健脾開(kāi)胃、消食化滯的功效，同時(shí)可以調(diào)節(jié)胃酸水平。其有效成分單體黃酮類化合物牡荊素能夠抑制體內(nèi)癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為是一種抗癌作用較強(qiáng)的藥物。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組HP根除率無(wú)顯著性差異，但觀察組臨床癥狀緩解率更高，不良反應(yīng)更少。在西藥基礎(chǔ)上，給予枳術(shù)寬中膠囊，CAG患者血清中CRP、IL-8和TGF-β1水平顯著下降。本研究結(jié)果表明，用枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)療法治療老年HP陽(yáng)性CAG，能夠有效抑制CAG患者血清CRP、IL-8和TGF-β1，在根除HP的同時(shí)改善CAG的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，不良反應(yīng)少，更加安全，值得臨床推廣。

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