酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)30例分析

朱慧玲 程喜平 黃衛(wèi)寧 王霞 溫柳演 凡慧張陽冰 張德華 何嘉曦 熊春萍 韓建德

510120廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科（朱慧玲、程喜平、黃衛(wèi)寧、王霞、溫柳演、凡慧、張陽冰、熊春萍），呼吸內(nèi)科（張德華），胸外科（何嘉曦）；中山大學附屬第一醫(yī)院皮膚科（韓建德）

酪氨酸激酶抑制劑常見的不良反應(yīng)為皮膚不良反應(yīng)（adverse cutaneous reactions，ACR）。皮疹的出現(xiàn)可能是酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤有效的標志，與腫瘤患者的生存率密切相關(guān)［1?2］。但皮膚不良反應(yīng)可影響患者的生活質(zhì)量，嚴重時影響酪氨酸激酶抑制劑的繼續(xù)使用。因此，及時發(fā)現(xiàn)、識別酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)并盡早對其進行有效干預(yù)，對確保靶向抗腫瘤治療的持續(xù)進行十分重要。我們分析收集的酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)ACR病例的臨床特征。

對象與方法

一、對象

收集2015年1月至2016年12月就診于廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科門診或在呼吸內(nèi)科、胸外科病區(qū)住院，服用酪氨酸激酶抑制劑后出現(xiàn)皮疹患者30例，其中女16例，男14例，年齡22～79（58.0±14.0）歲，潛伏期2 d至6個月。30例中2例為急性淋巴細胞白血病，斷裂點結(jié)集區(qū)-Abelson鼠白血病病毒原癌基因同源體的融合基因（break point cluster region?abelson murine leukemia viral oncogene homolog，BCR?ABL）均陽性，口服達沙替尼（100 mg/d）或伊馬替尼（400 mg/d）。其余28例為肺腺癌Ⅲb期或Ⅳ期患者，其中26例腫瘤組織表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）19號或21號外顯子發(fā)生突變，口服厄洛替尼（150 mg/d）19例，口服吉非替尼（250 mg/d）6例，口服埃克替尼（375 mg/d）1例；1例EGFR19號序列缺失突變和20號T790M突變，口服奧斯替尼（80 mg/d）；1例無EGFR突變，口服安羅替尼（12 mg/d）。

二、一般情況

30例患者在接受酪氨酸激酶抑制劑治療前肝腎功能均在正常范圍內(nèi)。2例急性淋巴細胞白血病患者接受靶向治療前血常規(guī)檢查顯示三系減少，其余患者未見異常。

三、方法

總結(jié)皮疹的特點、實驗室檢查和病理檢查結(jié)果特點、治療經(jīng)過、轉(zhuǎn)歸等臨床資料，并進行分析。

結(jié) 果

一、皮疹分類

1.痤瘡樣皮疹：由厄洛替尼引起10例、吉非替尼4例、達沙替尼1例。15例中男8例，女7例，年齡28～79歲，中位年齡54.0歲，潛伏期2～180 d，中位潛伏期為21 d。皮疹表現(xiàn)為炎性丘疹、丘膿皰疹等，分布于面部、頭皮、頸部（圖1A）、軀干（圖1B）、會陰部，少部分患者皮疹出現(xiàn)在四肢，伴疼痛，不伴瘙癢。根據(jù)美國JAAD皮疹嚴重程度分級標準［3］，將患者按皮疹分為1級8例，2級3例，3級3例，4級1例。其中1級和2級各有1例患者肝酶水平輕度升高，分別為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）56.5 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）66.9 U/L和ALT 57 U/L、γ谷胺酰轉(zhuǎn)移酶70 U/L。3例3級患者血超敏C反應(yīng)蛋白（33.8～121.7 mg/L）輕度升高，白細胞10.21×109/L～12.93×109/L，中性粒細胞0.733～0.901，肝功能檢查示ALT 49.2～88.1 U/L，γ谷胺酰轉(zhuǎn)移酶107.6～188 U/L。1例4級患者伴高熱，血超敏C反應(yīng)蛋白465.8 mg/L，白細胞13.47×109/L，中性粒細胞0.792，肝功能檢查AST 315 U/L，ALT63 U/L。15例患者的皮疹組織病理：表皮輕度增生，毛囊口擴張，角化過度，表皮層內(nèi)、毛囊內(nèi)、毛囊周圍、皮脂腺和汗腺周圍均可見以中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤，伴有少量淋巴細胞、組織細胞（圖2A，2B）。治療：8例1級、3例2級、3例3級皮疹患者予口服米諾環(huán)素（100 mg/d）治療6周，皮疹可逐漸消退，但停藥后復(fù)發(fā)；1例4級患者停用酪氨酸激酶抑制劑并靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg/d治療3 d后改40 mg/d治療4 d，皮疹明顯減輕，改口服潑尼松40 mg/d共2 d，20 mg/d共3 d，10 mg/d共2 d，皮疹完全消退，護肝治療（靜脈滴注阿拓莫蘭1 200 mg/d；口服易善復(fù)3次/d，每次2片）1周后肝酶恢復(fù)正常水平。

2.濕疹樣皮疹：由厄洛替尼引起6例、吉非替尼2例、奧斯替尼1例、伊馬替尼1例，共10例，其中男3例，女7例，年齡22～74歲，中位年齡為62.5歲，潛伏期7～120 d，中位發(fā)病間歇期潛伏期為56.5 d。皮疹表現(xiàn)為鮮紅色或暗紅色斑疹、斑片、丘疹、糜爛、鱗屑或苔蘚樣變等，形態(tài)似急性（圖1C）或慢性濕疹（圖1D），后期有色素沉著，全身皮膚均可受累。其中1例皮疹分布廣泛，伴發(fā)高熱，血超敏C反應(yīng)蛋白1 160.2 mg/L；嗜酸性粒細胞比例0.057；肝功能檢查示ALT 48.5 U/L，AST 54.9 U/L。另有1例嗜酸性粒細胞比例0.076。10例患者的皮疹組織病理：角化不全，角質(zhì)層內(nèi)可見漿液滲出，表皮出現(xiàn)不同程度的海綿水腫，棘層肥厚，上皮腳不規(guī)則延長（圖2C），可見基底細胞液化、變性，真皮淺層、血管周圍可見淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤（圖2D）。治療：1例伴發(fā)熱的患者暫?？诜野彼峒っ敢种苿o脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d共5 d；口服潑尼松30 mg/d共3d，口服潑尼松10 mg/d共4 d；復(fù)方甘草酸苷3次/d每次2片，肌內(nèi)注射苯海拉明每晚20 mg，口服依巴斯汀10 mg/d，酮替芬2 mg/d；護肝等對癥治療2周，皮疹消退、肝酶恢復(fù)正常水平。其余9例患者予2～3聯(lián)抗過敏及外用糖皮質(zhì)激素治療3～4周有效，撤藥后皮疹易反復(fù)。

3.麻疹樣皮疹：由?？颂婺嵋?例、達沙替尼1例共2例，均為男性患者，年齡28～52歲，中位年齡40歲，潛伏期38～95 d，中位潛伏期為66.5 d。皮疹表現(xiàn)為全身皮膚密集分布的鮮紅色針尖大或粟粒大的斑疹或丘疹，有融合趨勢（圖1E和1F）。其中1例出現(xiàn)高熱，嗜酸性粒細胞比例（0.303）升高。治療：1例出現(xiàn)高熱的患者暫停酪氨酸激酶抑制劑，靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d共1周；口服潑尼松30 mg/d共3 d，10 mg/d共4 d），口服復(fù)方甘草酸苷3次/d每次2片；口服依巴斯汀10 mg/d；酮替芬2 mg/d，治療2周后皮疹消退。另1例患者僅給予3聯(lián)抗過敏藥物口服，皮疹消退。撤藥后皮疹易反復(fù)。

4.毛細血管擴張：由厄洛替尼引起1例，為女性患者，年齡60歲，潛伏期175 d，表現(xiàn)為面部對稱性紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)明顯擴張的毛細血管，可見散在針尖大膿皰（圖1G）。否認長期使用面膜或糖皮質(zhì)激素軟膏。予3%硼酸溶液濕敷（3次/d）以及外用魚肝油軟膏處理，10 d后膿皰與紅斑消失，毛細血管擴張未見明顯改善。

5.指/趾甲及甲周改變：由厄洛替尼引起6例、吉非替尼1例共7例，其中男2例，女5例，年齡47～79歲，中位年齡54歲。皮疹表現(xiàn)為甲板蝕損、裂隙、斷裂、變黃、渾濁以及甲周紅腫，出現(xiàn)甲旁肉芽腫或流膿液（圖1H），雙側(cè)指/趾甲受累，伴疼痛。1級5例，2級2例。治療：口服克林霉素600 mg/d或頭孢呋辛500 mg/d，外用抗生素軟膏2～3次/d或高錳酸鉀溶液濕敷2～3次/d，治療2周，甲周紅腫或肉芽腫可減輕或消失，停藥后復(fù)發(fā)。

6.手足皮膚反應(yīng)：由安羅替尼引起1例，為女性患者，年齡75歲，潛伏期21 d，表現(xiàn)為掌、跖、指、趾黃色硬化性角化性斑疹和表皮剝脫（圖1I），伴劇烈疼痛。服抗腫瘤藥物間歇期上述癥狀自行減輕，服藥期癥狀加重。皮疹發(fā)作期間予外用扶他林乳膠劑以及強效保濕乳劑（至少3次/d），可緩解局部疼痛。

7.毛發(fā)改變：由厄洛替尼引起4例，其中男女各2例，年齡61～74歲，中位年齡為65.5歲。表現(xiàn)為頭發(fā)卷曲、變黑、變短，眉毛、睫毛卷曲、變黑、變長（圖1J）。

8.皮膚干燥：由厄洛替尼引起7例、吉非替尼2例共9例，其中男4例，女5例，年齡39～74歲，中位年齡60歲。皮疹伴瘙癢。其中3級2例，表現(xiàn)為全身皮膚極度干燥，不合并其他類型皮疹；2級7例，合并其他類型的皮疹。予強效保濕乳劑處理可緩解皮膚干燥和緊繃感。

二、多種皮疹相繼或同時發(fā)生

3例痤瘡樣皮疹與皮膚干燥、指/趾甲及甲周改變相繼出現(xiàn)；1例痤瘡樣皮疹與皮膚干燥、毛發(fā)改變相繼出現(xiàn)；2例痤瘡樣皮疹與指/趾甲改變相繼出現(xiàn)；1例痤瘡樣皮疹與皮膚干燥相繼出現(xiàn)；2例濕疹樣皮疹與皮膚干燥相繼出現(xiàn)；2例濕疹樣皮疹與毛發(fā)改變、指/趾甲改變相繼出現(xiàn)；2例麻疹樣皮疹與痤瘡樣皮疹同時出現(xiàn)。

圖1 酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)患者的皮損表現(xiàn) 1A：頭皮、頸后區(qū)多個丘膿皰疹；1B：背部散在分布紅色丘疹、丘膿皰疹；1C：軀干、四肢鮮紅色丘疹、鱗屑，融合成大片紅斑、增厚；1D：腹部、下肢暗紅色斑疹、斑丘疹，表面少許苔蘚化，伴色素沉著；1E：軀干密集分布紅色針尖大斑疹；1F：四肢密集分布針尖大紅色丘疹、斑疹，部分融合；1G：面頰部紅斑基礎(chǔ)上可見毛細血管擴張及少許針尖大膿皰；1H：多個足趾甲板變脆、蝕損、裂隙以及變黃，甲周紅腫、甲旁肉芽腫形成并結(jié)膿痂；1I：雙手掌、手指黃色硬化性角化性斑疹和表皮剝脫；1J：眉毛、睫毛卷曲、變黑、變長

圖3 濕疹樣皮疹組織病理 角化不全，角質(zhì)層內(nèi)可見漿液滲出，棘層肥厚，上皮腳不規(guī)則延長，真皮淺層炎癥細胞浸潤，血管周圍可見淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭，3A：HE ×40；3B：HE× 400）

討 論

EGFR抑制劑（EGFR inhibitors，EGFRI）是靶向抗腫瘤藥物的第一大家族，常用于治療非小細胞肺癌［4］，包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?tyrosine kinase inhibitors，EGFR?TKI）如厄洛替尼、吉非替尼、鹽酸?？艘约皧W斯替尼等。BCR?ABL酪氨酸激酶抑制劑包括伊馬替尼和達沙替尼，應(yīng)用于BCR?ABL陽性的白血?。??6］。血管生成抑制劑如安羅替尼對某些實體瘤具有一定療效［5?7］。以上酪氨酸激酶抑制劑在分子水平與致癌基因或蛋白特異性結(jié)合，選擇性殺傷腫瘤細胞而不損傷正常細胞，因此較少引起骨髓抑制、心臟毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，但ACR卻并不少見，如EGFRI引起的ACR發(fā)生率高達62%～91%［6，8］。

EGFRI引起的ACR表現(xiàn)基本一致，常見的包括痤瘡樣皮疹、指/趾甲及甲周改變、皮膚干燥、毛發(fā)異常，較少見的有毛細血管擴張等［6，9?11］。BCR?ABL 酪氨酸激酶抑制劑引起的ACR表現(xiàn)為麻疹樣皮疹、痤瘡、濕疹樣皮疹、指甲改變和皮膚干燥等［5?6］。血管生成抑制劑常見的ACR包括手足綜合征等［6?7］。本文對30例酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)ACR進行分類、歸納和分析，發(fā)現(xiàn)痤瘡樣皮疹（15例）比例最高，其次為濕疹樣皮疹（10例）、皮膚干燥（9例）和指/趾甲及甲周改變（7例），毛發(fā)改變（4例）、麻疹樣皮疹（2例）的比例較低，而手足皮膚反應(yīng)、毛細血管擴張這兩種類型皮疹僅各1例。本文濕疹樣皮疹見于口服厄洛替尼、吉非替尼、奧斯替尼和伊馬替尼的患者，查閱目前國內(nèi)外文獻，BCR?ABL酪氨酸激酶抑制劑可引起濕疹樣改變［12］，尚未見文獻報道厄洛替尼、吉非替尼和奧斯替尼等EGFR?TKI可引起類似改變。麻疹樣皮疹分別出現(xiàn)于服用達沙替尼和?？颂婺岬幕颊?，文獻報道伊馬替尼和達沙替尼等BCR?ABL抑制劑可引起麻疹樣皮疹［5?6］，但未見?？颂婺岬菶GFRI引起該類型皮疹的報道。對于服用酪氨酸激酶抑制劑的患者，除了關(guān)注常見的ACR外，也需要警惕少見或罕見的ACR，以便及時作出相應(yīng)的處理。以上結(jié)果及分析也說明，酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)ACR皮疹形態(tài)各異，不同類型的酪氨酸激酶抑制劑可引起相同類別的ACR。

我們對痤瘡樣皮疹、血管水腫樣皮疹和濕疹樣皮疹這3種類型的ACR進行病理分析，發(fā)現(xiàn)痤瘡樣皮疹病理改變主要為毛囊口擴張、角化過度以及以中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤，與既往的研究基本一致。而血管性水腫樣皮疹和濕疹樣皮疹病理表現(xiàn)為具有嗜酸性粒細胞浸潤的急、慢性過敏性改變，與傳統(tǒng)的藥疹或濕疹的病理改變相似。綜合這兩類皮疹的形態(tài)和病理特點，部分病例伴有外周血嗜酸性粒細胞比例升高，對糖皮質(zhì)激素及抗過敏治療敏感等，我們推測其發(fā)生機制與痤瘡樣皮疹的發(fā)病機制不同，可能與傳統(tǒng)的藥疹或濕疹的發(fā)病機制一致，涉及到遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

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