培門冬酶聯(lián)合化療治療結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的療效觀察及副作用的防治

葉子 姜玲 賈榮飛 楊曉燕（通訊作者）

（徐匯區(qū)中心醫(yī)院 上海 200010）

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)是一種少見的起源于自然殺傷細胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占NHL的5%～18%[1]。其在歐美國家少見，相對多見于亞洲尤其在中國、日本等國家，提示ENKTL有地域性差異和種族易患性[2]。ENKTL惡性程度較高，早期患者以放射治療為主，中晚期及復發(fā)難治性患者采用化療為主的綜合治療。該病對常規(guī)CHOP方案化療敏感度相對較低，預后不佳[3]。近幾年，培門冬酶（PEG-Asp）的聯(lián)合方案極大地提高了該病的近期有效率，已成為一線首推方案。但臨床使用中常面臨較多棘手的副作用。

我院采用PEG-Asp聯(lián)合化療方案治療晚期ENKTL患者14例，并觀察其療效和副作用，以期對臨床治療有所幫助。

1.資料與方法

1.1 研究對象

2012年5月—2015年4月在我院就診的ENKTL患者14例，其中鼻區(qū)NKTL患者10例，鼻區(qū)以外NKTL患者4例，均符合WHO有關(guān)ENKTL診斷標準。其中6例為初治患者，PEG-Asp、PEG-Asp+DICE、PEG-Asp+MTX各2例；8例復發(fā)難治患者，PEGAsp+MTX 7例、PEG-Asp+DICE 1例，PEG-Asp治療 56周期。

1.2 療效評價

按照WHO惡性淋巴瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)：癥狀緩解，陽性體征消失，持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：腫塊縮小50%以上并持續(xù)4周以上，無新病變出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：癥狀減輕或緩解，腫塊縮小不足50%，或腫塊增大25%以下，無新病變出現(xiàn)；進展(PD)：腫塊增大25%以上，或有新病變出現(xiàn)。總有效率RR=CR+PR。

1.3 不良反應判斷

治療前后觀察血常規(guī)、血生化等指標，檢測患者凝血功能、血氨等變化，不良反應按照CTCAE4.02評價標準進行評估，將其分為0～4級。

2.結(jié)果

2.1 初治與復發(fā)患者療效比較

14例患者，CR 2例，PR 7例，RR為64.3%；初治患者CR 1例，PR 5例，RR達100%；復發(fā)患者CR 1例，PR 2例，RR為37.5%；經(jīng)比較，初治患者療效遠優(yōu)于復發(fā)患者，詳見表1。

表1 患者的療效對比

2.2 不良反應

患者表現(xiàn)不同程度的不良反應，部分患者出現(xiàn)多種不良反應，主要體現(xiàn)為骨髓抑制、血凝異常及血生化異常。血常規(guī)指標中，所有患者均無Ⅳ級反應，APTT延長現(xiàn)象只表現(xiàn)為Ⅰ級；血生化指標均無Ⅲ、Ⅳ級嚴重反應，見表2～3。

表2 不良反應

表3 血凝異常及血生化異常反應對比

3.討論

ENKTL高表達多藥耐藥基因，使多藥耐藥的蛋白含量增高，常導致常規(guī)化療抗拒。PEG-Asp是一種新型的聚乙二醇與門冬酰胺酶蛋白鏈接所產(chǎn)生的復合物，能夠有效降低人體免疫系統(tǒng)的識別能力，降低和消除由免疫系統(tǒng)造成的不良反應，且半衰期長，避免多次給藥。此類藥物能降解血清門冬酰胺的細菌酶，淋巴細胞不能合成蛋白質(zhì)從而抑制RNA和DNA合成，最終導致細胞凋亡[4]。近年臨床應用表明，PEG-Asp保持著門冬酰胺酶的抗腫瘤作用，誘導緩解率和3年無事件生存率與L-Asp相似[5-6]。

PEG-Asp過多消耗血液中門冬酰胺的同時，機體某些代謝旺盛的器官如肝、胰等正常細胞代謝也受到影響，產(chǎn)生多種不良反應。我院使用PEG-Asp的患者肝功能異常程度較輕，23.44%的患者出現(xiàn)APTT延長。值得指出的是多數(shù)患者出現(xiàn)白蛋白的下降，需補充白蛋白達25g/L以上。6.25%患者纖維蛋白原下降，增加了出血風險，及時輸注纖維蛋白原、冷沉淀及血漿等尤為重要。血氨的升高多為輕度，雖無肝昏迷病例，但控制蛋白攝入、乳果糖通便有利于避免血氨的進一步升高。對于高血氨患者，門冬氨酸鳥氨酸靜滴20～40g/日利于血氨的降低。該藥報道約有1%患者可能出現(xiàn)胰腺炎，我院通過提前一周使用及使用后低脂飲食，患者無一例出現(xiàn)胰腺炎及血尿淀粉酶升高。

近幾年，使用P-GDP和P-GEMOX一線用于ENKTL治療取得較好療效且副作用可控后，NCCN指南已推薦PEG-Asp一線可用于ENKTL細胞淋巴瘤的治療。本研究結(jié)果顯示，采用PEG-ASP聯(lián)合化療治療ENKTL初治總有效率較高，不良反應可以通過合理的預防、密切的觀察和及時的干預得到有效避免和控制。本研究病例數(shù)較少，有待大樣本的病例觀察以證實。

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