VEGF等多種細(xì)胞因子與白內(nèi)障合并T2DM患者術(shù)后并發(fā)ME的相關(guān)性分析

張瑞君，穆紅梅

(1、長垣縣河南宏力醫(yī)院眼科，河南 長垣 453400；2、開封市眼病醫(yī)院，河南 開封 475000)

白內(nèi)障是最為常見的眼科類疾病之一，多發(fā)于老年人群，其致盲率較高，且近些年的患病人數(shù)持續(xù)上升，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[1，2]。白內(nèi)障的發(fā)病原因有很多，其中糖尿病患者可比非糖尿病患者更早發(fā)生白內(nèi)障，且隨著糖尿病的發(fā)病率不斷升高，白內(nèi)障合并2型糖尿病的患病人數(shù)也在不斷增高[3，4]。目前臨床上多采用外科手術(shù)進(jìn)行治療，雖然能取得一定的效果，但術(shù)后黃斑水腫(macularedema，ME)的發(fā)生率較高，而這是導(dǎo)致患者白內(nèi)障術(shù)后視力下降的主要原因之一[5，6]。目前已有研究表明[7，8]，白內(nèi)障術(shù)后ME的形成可能與各種炎性因子導(dǎo)致血一房水屏障和血一視網(wǎng)膜屏障的破壞有關(guān)，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 β2（TGFβ2）、單核細(xì)胞趨化因子 1（MCP-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-1β 等可能在這一過程中發(fā)揮著重要的作用。為此，本研究對我院手術(shù)治療的白內(nèi)障合并T2DM患者術(shù)后房水中VEGF等指標(biāo)并進(jìn)行分析比較，旨在為臨床上提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取 （長垣縣河南宏力醫(yī)院80例患者，開封市眼病醫(yī)院100例患者）手術(shù)治療的白內(nèi)障合并T2DM患者180例（180眼）進(jìn)行回顧性分析，其中 38例（38眼）術(shù)后并發(fā) ME（ME組）、142例（142眼）術(shù)后未并發(fā)ME（非ME組）。

ME組38例（38眼），其中男22例、女16例，年齡 57～82 歲，平均 68．2±7．4 歲，空腹血糖 7．82±2．40mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7．93±1．83，術(shù)前白內(nèi)障分型：皮質(zhì)型11例、核型22例、后囊下型5例。非ME組142例（142眼），其中男81例、女 61 例，年齡 55～85 歲，平均 69．9±12．4 歲，空腹血糖 7．76±2．17mmol/L， 糖化血 紅 蛋白（HbA1c）7．84±1．45，術(shù)前白內(nèi)障分型：皮質(zhì)型 36 例、核型 88例、后囊下型18例。兩組的年齡、性別、空腹血糖、糖化血紅蛋白、術(shù)前白內(nèi)障分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴白內(nèi)障的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會眼科醫(yī)學(xué)會分會第十二屆委員會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑶患者最佳矯正視力＜0．3，需要進(jìn)行超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)；⑷ME的診斷依據(jù)FFA、OCT檢查確診；⑸治療前獲得研究對象的知情同意。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有青光眼、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎；⑵既往具有眼科外傷及手術(shù)史；⑶術(shù)前已經(jīng)并發(fā)ME；⑷伴有凝血功能障礙；⑸感染性疾病。

1．3 房水標(biāo)本采集及指標(biāo)檢測方法

1．3．1 房水標(biāo)本采集方法 所有患者均采用鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉患眼，常規(guī)消毒并鋪巾，手術(shù)前利用1ml注射器于顳側(cè)角膜緣穿刺入前房，抽取 0．1～0．2ml房水，以 15000r/min 離心（離心半徑8．4cm）10min，儲存于-70℃低溫冰箱中。

1．3．2 指標(biāo)檢測方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定房水中 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β 水平，酶標(biāo)儀購自德國拜發(fā)儀器公司，各檢測試劑盒均購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1．4 分組方法 根據(jù)眼底熒光素造影（FFA）檢查，0級：無黃斑水腫發(fā)生；1級：局部黃斑水腫，熒光素滲漏主要發(fā)生在黃斑區(qū)單個或呈簇狀微動脈瘤，滲漏面積較??；2級：彌漫性黃斑水腫，熒光素滲漏主要發(fā)生在視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，熒光素滲漏占據(jù)整個黃斑區(qū)；3級：黃斑囊樣水腫，黃斑彌漫水腫，熒光素滲漏廣泛，黃斑呈花瓣樣或蜂房樣熒光素滲漏。本研究術(shù)后ME患者1級17例、2級21例，未出現(xiàn)3級患者。

1．5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計軟件采用SPSS 16．0，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述，兩組間比較采用兩組獨立樣本t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法；P值＜0．05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者的血清VEGF及各項指標(biāo)比較 ME組房水中 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β水平均顯著的高于非ME組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；（表 1）。

2．2 不同ME分級患者的血清VEGF及各項指標(biāo)比較 ME 1級組患者房水中VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β 水平均顯著的低于 ME 2 級組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；（表 2）。

2．3 不同ME分級患者的黃斑中心凹厚度比較ME 1級組患者黃斑中心凹厚度顯著的低于ME 2級組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；（表 3）。

表1 兩組患者的血清VEGF及各項指標(biāo)比較

表1 兩組患者的血清VEGF及各項指標(biāo)比較

組別 n ME組非ME組t值P值38 142 VEGF（pg/ml） TGFβ2（pg/ml） MCP-1（pg/ml） IL-6（pg/ml） IL-8（pg/ml） IL-1β（pg/ml）832．6±196．7 163．2±57．1 35．556＜0．001 37．04±4．11 29．50±3．85 15．253＜0．001 694．81±189．62 223．09±97．55 20．633＜0．001 65．15±21．74 20．74±6．03 17．593＜0．001 19．32±3．20 11．64±2．05 11．004＜0．001 11．20±2．44 2．67±0．85 27．614＜0．001

表2 不同ME分級患者的血清VEGF及各項指標(biāo)比較

表2 不同ME分級患者的血清VEGF及各項指標(biāo)比較

組別 n 1級2級t值P值17 21 VEGF（pg/ml） TGFβ2（pg/ml） MCP-1（pg/ml） IL-6（pg/ml） IL-8（pg/ml） IL-1β（pg/ml）531．4±177．0 1190．6±192．1 17．123＜0．001 32．26±3．59 43．10±4．04 8．638＜0．001 430．74±180．42 922．62±177．63 8．429＜0．001 39．62±18．77 94．03±20．53 13．259＜0．001 14．80±2．76 24．23±3．19 11．17＜0．001 7．03±1．85 16．12±2．39 18．425＜0．001

表3 不同ME分級患者的黃斑中心凹厚度比較（，μm）

表3 不同ME分級患者的黃斑中心凹厚度比較（，μm）

ME分級1級2級n 17 21黃斑厚度 t值 P值187．9±38．2 257．5±44．1 4．976 ＜0．001

2．4 ME患者的黃斑中心凹厚度與VEGF指標(biāo)的關(guān)系 ME患者的黃斑中心凹厚度與房水中VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β 水平均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（P＜0．05）；（表 4）。

表4 ME患者的黃斑中心凹厚度與VEGF指標(biāo)的關(guān)系

3 討論

3．1 研究背景 正常晶體是無血管、富于彈性的透明體，當(dāng)晶體蛋白質(zhì)發(fā)生改變而變得混濁時，可導(dǎo)致視力下降，看東西模模糊糊，嚴(yán)重的會引起失明，這種情況稱為白內(nèi)障[9]。正常情況下，晶狀體通過表膜吸收前房水中的營養(yǎng)物質(zhì)，排除代謝產(chǎn)物，但當(dāng)患有糖尿病時，晶狀體內(nèi)過多的葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖，使之滲透壓升高，晶體即吸收水分而腫脹；加之晶體的蛋白質(zhì)被糖和晶體蛋白合成障礙，最終導(dǎo)致晶體混濁，長期慢性高血糖久而久之引起白內(nèi)障[10]。隨著我國糖尿病的發(fā)病率持續(xù)增高，白內(nèi)障合并2型糖尿病患者的人數(shù)也在持續(xù)增多，其中以老年人居多，嚴(yán)重影響患者的生活及健康[11]。外科手術(shù)是目前治療白內(nèi)障合并2型糖尿病的常用手段，隨著手術(shù)設(shè)備技術(shù)的不斷完善，手術(shù)效果得到了明顯的提高，但術(shù)后黃斑水腫等并發(fā)癥發(fā)生率仍然很高[12]。近年來，隨著對房水中細(xì)胞因子的研究越來越多，已有多項研究表明房水中TGF-β2、FGF等細(xì)胞因子可能與術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系[13]。為此，本研究對我院手術(shù)治療的白內(nèi)障合并T2DM患者術(shù)后房水中 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β等指標(biāo)并進(jìn)行分析比較。

3．2 血清VEGF及各項指標(biāo)與ME的關(guān)系分析 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，其也是目前已知最直接作用于眼內(nèi)的新生血管形成因子，而抗VEGF藥物也是目前臨床上治療黃斑水腫的一種新的方法[14]。 轉(zhuǎn)化因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-β超家族，可由晶狀體上皮細(xì)胞分泌，其能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，多與炎癥及組織修復(fù)等有關(guān)。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1) 對單核細(xì)胞具有趨化活性，可激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生，而IL-6、IL-8、IL-1β等都是重要的促炎癥因子[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，ME 組房水中 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β水平均顯著的高于非ME組，且ME 1級組患者房水中 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β水平均顯著的低于ME 2級組，提示白內(nèi)障合并 T2DM 患者房水 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β等因子等水平與術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生和發(fā)展以及嚴(yán)重程度有著密切的關(guān)系，其可能會促進(jìn)眼底炎癥的發(fā)生，并引起嚴(yán)重的血-房水屏障、血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，從而導(dǎo)致黃斑水腫的發(fā)生。

3．3 ME患者的黃斑中心凹厚度與VEGF指標(biāo)的關(guān)系 黃斑中心凹厚度是目前視力監(jiān)測的重要指標(biāo)之一，正常人黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度值為173±13μm，其95%參考值范圍為148-198μm。本研究通過對比發(fā)現(xiàn)，ME 1級組患者黃斑中心凹厚度顯著的低于ME 2級組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示黃斑水腫會導(dǎo)致患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯增厚，且隨著病情的加重，加厚更為明顯，而這會極大的影響患者的視力。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ME患者的黃斑中心凹厚度與房水中 VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β 水平均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，提示白內(nèi)障合并T2DM患者房水VEGF、TGFβ2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-1β 水平與其黃斑中心凹厚度有著一定的關(guān)系，這一研究與朱妍等的研究結(jié)果并不一致。但本研究的研究樣本較小，對于VEGF等指標(biāo)與白內(nèi)障合并T2DM患者黃斑中心凹厚度的具體關(guān)系和機制仍需作進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，白內(nèi)障合并T2DM患者術(shù)后并發(fā)ME與房水中VEGF及相關(guān)炎癥因子水平升高關(guān)系密切。

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