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    USP22在女性宮頸癌組織中的表達及與患者病理學(xué)特征和預(yù)后的關(guān)系

    2018-03-14 02:15:20常靜
    實驗與檢驗醫(yī)學(xué) 2018年1期
    關(guān)鍵詞:靶點生存率宮頸癌

    常靜

    (周口市兒童醫(yī)院(周口市婦幼保健院)婦產(chǎn)科,河南 周口 466000)

    宮頸癌是在我國女性中常見的惡性腫瘤之一,其在臨床上的高發(fā)病率以及高死亡率嚴重影響我國女性的生活質(zhì)量、生育甚至威脅生命安全[1-3]。近年來臨床上對宮頸癌的治療取得了不小的進步,但由于其發(fā)生到形成是一個多源性、多個步驟及多階段的過程,并且其發(fā)病原因并不十分清楚,常規(guī)治療難以達到理想的治療效果,因此對宮頸癌的患者來說,發(fā)現(xiàn)新的分子靶點,并對其采取針對性治療成為臨床的熱點[4-6]。特異性肽酶22(USP22)是泛素特異性水解酶之一,其在多種惡性腫瘤中都有表達,近年來有研究表明USP22在腫瘤細胞生長過程中起到關(guān)鍵作用,其可以調(diào)控基因的復(fù)制和表達,從而調(diào)控細胞周期,USP22缺乏的癌細胞出現(xiàn)細胞生長緩慢和停滯的現(xiàn)象[7-9]。因此本文通過研究USP22的表達水平對宮頸癌腫瘤細胞的生長的影響,來探討其與患者預(yù)后的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取我院因?qū)m頸癌行手術(shù)治療的術(shù)后標(biāo)本100例(收集時間:2012年1月~2013年12月),因?qū)m頸上皮瘤變(CIN)行手術(shù)治療的術(shù)后標(biāo)本60例。

    宮頸癌組織, 年齡 41~66 歲, 平均 52.4±9.5歲,臨床分期:Ⅰ期42例、Ⅱ期58例,病理學(xué)分級:G1級24例、G2級40例、G3級32例,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例。CIN組織,年齡37~65歲,平均50.4±10.8 歲,其中 CINⅡ級 29 例、CINⅢ級 31 例:兩組患者的年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

    1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版中的標(biāo)準(zhǔn);⑵所有患者均在本院接受手術(shù)治療,標(biāo)本來源于手術(shù)后;⑶CIN組織標(biāo)本來源于因CINⅡ級~Ⅲ級手術(shù)后標(biāo)本;⑷宮頸癌患者臨床分期:Ⅰ期~Ⅱ期;⑸所有患者手術(shù)前均未接受放化療。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴轉(zhuǎn)移性宮頸癌;⑵合并其他部位惡性腫瘤疾病疾??;⑶未經(jīng)病理學(xué)證實;⑷既往具有放化療病史。

    1.3 免疫組化染色方法 二甲苯脫蠟后,采用梯度乙醇水化各5min,再用PBS沖洗,抗原修復(fù)后再次用PBS沖洗液沖洗切片,先滴加1:150稀釋的一抗 (兔抗人USP22單克隆抗體),4℃保持10-12h;以PBS沖洗后再滴加二抗,37℃保持半小時,PBS清洗后DAB顯色,蘇木精復(fù)染后梯度乙醇脫水,二甲苯透明,并用中性樹膠封片。

    1.4 免疫組化結(jié)果判斷 免疫組化結(jié)果判定:USP22蛋白陽性著色表達于細胞核,呈黃色、棕黃色、褐色表達,⑴根據(jù)著色強度:0分為無色、1分為淡黃色、2分為棕黃色、3分為褐色、黑色;⑵根據(jù)陽性細胞比例:陽性細胞數(shù)目所占比例≤10%為1分、陽性細胞所占比例11%~50%為2分、陽性細胞數(shù)51%~75%為3分、陽性細胞數(shù)所占比例>75%為4分,兩種積分相乘總分<3分為陰性、≧3分為陽性??偡郑? 分:“-”表達;為 3~5 分,“+”表達;為6~9 分,“++”表達;>9 分,“+++”表達。

    1.5 術(shù)后隨訪 本研究納入的100例宮頸癌患者,術(shù)后均進行了隨訪觀察,主要觀察患者的生存率、生存時間,隨訪方式主要通過電話、患者到門診接受相關(guān)診查,每一次隨訪做好記錄,術(shù)后第1年每一個病例隨訪1次,術(shù)后第2年和第3年每3個月進行一次隨訪。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計軟件采用SPSS 16.0,采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進行統(tǒng)計描述;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗;生存分析采用kaplan-meier法,生存時間分析采用log-rank秩和檢驗;P值<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組標(biāo)本中USP22蛋白陽性表達率比較 宮頸癌組中的USP22蛋白陽性表達率58.00%、CIN組中的USP蛋白陽性表達率31.67%,兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);(表 1,圖 1)。

    表1 兩組標(biāo)本中USP22蛋白陽性表達率比較

    圖1 A為USP22蛋白在宮頸癌組織中陽性表達,B為USP22蛋白在CIN組織中呈陰性表達,(100倍)

    2.2 宮頸癌患者癌組織中USP22蛋白陽性表達率與患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系 組織學(xué)分級G3級、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病灶直徑>5cm宮頸癌組織中的USP22蛋白陽性表達率顯著的高于宮頸癌組織學(xué)分級G1+G2級、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病灶直徑≤5cm的患者,兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);(表 2)。

    表2 USP22蛋白陽性表達率與患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

    2.3 宮頸癌患者癌組織中USP22蛋白陽性表達率與患者預(yù)后的關(guān)系 USP22蛋白陽性表達患者的3年無病生存率58.62%、3年總生存率60.34%均顯著的低于 USP22蛋白陰性患者的 78.57%、85.71%,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);(表 3)。USP22蛋白陽性表達患者的生存時間顯著的低于USP22 蛋 白 陰 性 表 達 患 者 (Z=4.465,P=0.035<0.05);圖 2。

    表3 宮頸癌患者癌組織中USP22蛋白陽性表達率與患者預(yù)后的關(guān)系[n(%)]

    3 討論

    圖2 兩組患者的生存時間函數(shù)圖

    在全球范圍內(nèi),宮頸癌在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率中高居首位,尤其我國為該類腫瘤疾病的高發(fā)地區(qū),據(jù)統(tǒng)計我國每年發(fā)病患者占全球總數(shù)的1/3-1/4,且隨著人們生活方式和觀念的轉(zhuǎn)變,目前宮頸癌的發(fā)病有明顯年輕化的趨勢,嚴重影響了我國女性的正常生活、生育以及生命。為了盡可能的降低該疾病對女性的傷害,目前臨床上多采用更先進的篩查手段,并逐步提高女性的普查意識,做到該類疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療,以提高臨床上的治愈率。宮頸癌發(fā)病的重要原因是乳頭瘤病毒(HPV)感染導(dǎo)致的宮頸正常細胞癌變,臨床上是對確診宮頸癌的患者可采用手術(shù)、放療、化療、藥物及基因等個性化的綜合治療[10],但目前對于宮頸癌的發(fā)病原因仍不十分清楚,其發(fā)病是一個多源性、多個步驟及多階段的過程,其與諸多因素有關(guān),例如早婚、早育、多個性伴侶、吸煙、免疫力低下等,因此對宮頸癌發(fā)病機制更深入全面的研究,有助于對于該病的診斷及治療[11]。雖然近年來手術(shù)治療宮頸癌的效果逐漸提高,但是由于癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移的出現(xiàn),嚴重影響了相關(guān)治療的療效,因此在分子水平上尋找治療腫瘤的靶向治療逐漸在臨床上獲得認可,而宮頸癌治療常關(guān)注的分子靶點是VEGF,其可以控制腫瘤組織的血管的生成,從而抑制腫瘤的生長,在臨床上取得了一定療效,因此這也提示我們可以尋找新的抑制腫瘤生長的分子靶點[12,13]。DUBs是一類蛋白酶超家族,可以作用于特異性蛋白質(zhì)-泛素,切斷泛素鏈,從而避免底物降解,其中USP22是DUBs中最多一類,作為一個人類轉(zhuǎn)錄輔助因子復(fù)合物(hSAGA)的亞單位,可以降解對組蛋白H2A、H2B的尾端特異的泛素化分子,并通過這種方式改變核酸的復(fù)制和表達,進而影響癌細胞的增殖,從而控制腫瘤的生長,并有希望成為抑制腫瘤的關(guān)鍵靶點[14,15],目前已經(jīng)在多種惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)其存在,但在宮頸癌卻報道較少,因此本文通過研究UPS22與宮頸癌的關(guān)系,來為臨床上的治療提供新的選擇。

    3.1 兩組標(biāo)本中USP22蛋白陽性表達率比較 本文考察了USP22在宮頸癌和CIN中的表達,發(fā)現(xiàn)宮頸癌組中的USP22蛋白陽性表達率高于CIN組,兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,這表明USP22在宮頸癌腫瘤細胞的生長過程中扮演著重要角色,其與癌細胞的增殖關(guān)系密切,因此可以以USP22為分子靶點,采用治療藥物干擾其正常的表達,進而抑制癌細胞的增殖,提高患者的治療效果。

    3.2 宮頸癌患者癌組織中USP22蛋白陽性表達率與患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系 腫瘤病情的發(fā)展進程可由組織學(xué)分級、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤病灶直徑等指標(biāo)來表達,因此可以通過研究USP22與以上指標(biāo)的關(guān)系,來表達其與腫瘤病情發(fā)展的關(guān)系。本文發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分級G3級、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病灶直徑>5cm宮頸癌組織中的USP22蛋白陽性表達率顯著的高于宮頸癌組織學(xué)分級G1+G2級、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病灶≤5的患者,兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,這表明USP22與腫瘤病情發(fā)展關(guān)系密切,推測其與宮頸癌的分化程度有關(guān),并且參與宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移過程,還可能參與了腫瘤的生長和浸潤。

    3.3 宮頸癌患者癌組織中USP22蛋白陽性表達率與患者預(yù)后的關(guān)系 由于以USP22為分子靶點的治療藥物,具有更高的靶向性,可以在更大程度上抑制癌細胞的擴散,從而達到改善預(yù)后的目的,因此本文以USP22蛋白陽性表達患者治療后的生存率為考察指標(biāo),發(fā)現(xiàn)USP22蛋白陽性表達患者的3年無病生存率和3年總生存率均顯著的低于USP22蛋白陰性患者的;USP22蛋白陽性表達患者的生存時間顯著的低于USP22蛋白陰性表達患者,結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)意義,這表明USP22不僅參與了宮頸癌變的發(fā)生發(fā)展過程,并且還參與了癌細胞的轉(zhuǎn)移和擴散,以USP22為分子靶點的治療明顯可以改善患者預(yù)后,提高患者生存率,延長患者生存時間。

    綜上所述,本文通過研究USP22蛋白陽性表達與宮頸癌的關(guān)系,闡明了USP22參與了宮頸癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及擴散,并以其為分子靶點的治療明顯提高生存率和改善患者預(yù)后,有望成為新的宮頸癌的治療靶點。

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