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心臟瓣膜病變是心臟外科的常見(jiàn)病,體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)下行心臟瓣膜置換術(shù)(cardiac valve replacement,CVR)是治療心臟瓣膜病變的常用方法[1]。但無(wú)論是機(jī)械瓣或是生物瓣置換,病人術(shù)后均面臨極大的血栓形成或栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),且CPB會(huì)導(dǎo)致機(jī)體凝血功能紊亂與炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活,因此抗凝與抗炎是CVR術(shù)后需要面臨的兩大難題,目前華法林是CVR術(shù)后抗凝的最常見(jiàn)藥物[2]。中藥常用于CVR術(shù)輔助治療,起到提高免疫力,抑制炎癥的作用。參麥注射液在改善病人心功能和預(yù)防腦損傷方面療效確切,可促進(jìn)術(shù)后病人恢復(fù),但其對(duì)華法林抗凝作用以及對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)的影響鮮見(jiàn)報(bào)道[3]。本研究在應(yīng)用華法林抗凝的基礎(chǔ)上結(jié)合參麥注射液進(jìn)行治療,觀(guān)察其對(duì)瓣膜置換病人凝血功能和炎癥反應(yīng)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2016年10月我院心臟外科行瓣膜置換術(shù)病人90例,其中男42例,女48例,年齡48歲~72歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組,各45例,兩組在性別、年齡、病程、紐約心臟病協(xié)會(huì)(HYHA)心功能分級(jí)、手術(shù)種類(lèi)、CPB時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,病人均簽署知情同意書(shū)。
表1 兩組病人一般資料比較
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床癥狀包括胸痛氣短、心悸、心絞痛、肺瘀血、呼吸困難、肝臟與下肢水腫等;②HYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)~Ⅲ級(jí);③CPB下行心內(nèi)直視手術(shù)病人;④術(shù)前血常規(guī)檢查正常;⑤胸片提示病人心臟均有不同程度增大,心臟彩色多普勒超聲提示心臟瓣膜中度以上狹窄并(或)關(guān)閉不全,左房無(wú)血栓,病人左心室射血分?jǐn)?shù)≥40%,左心室舒張末期直徑≤80 mm,左室舒張末期容積≥70 mL;⑥年齡>18周歲。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝、腎功能?chē)?yán)重不全病人;②長(zhǎng)期服用或近期服用抗凝藥物,或影響華法林代謝藥物(如胺碘酮、非甾體抗炎藥、廣譜抗生素等)病人;③妊娠或哺乳期婦婦女;④合并嚴(yán)重冠心病、高血壓,重度心肺功能不全、心律失常病人;⑤對(duì)參麥注射液過(guò)敏病人;⑥嚴(yán)重出血傾向病人。
1.4 治療方法 兩組病人于CVR術(shù)后第1天開(kāi)始服用華法林鈉片(齊魯制藥有限公司),首日服用4.5 mg~6.0 mg,其后劑量為2.5 mg/d,每天測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1次,根據(jù)INR值調(diào)整華法林鈉劑量,設(shè)定INR值為1.8~2.5。觀(guān)察組于術(shù)前10 d使用參麥注射液20 mL加入250 mL生理鹽水中靜脈輸注,每日1次。
1.5 觀(guān)察指標(biāo) 術(shù)后第1天、第4天、第7天病人凝血指標(biāo),包括凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)以及血漿纖維蛋白原(FIB),采用普利生C2000-A型全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行檢測(cè);檢測(cè)病人術(shù)后第1天、第4天、第7天外周血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,采用ELISA法檢測(cè);術(shù)后隨訪(fǎng)6個(gè)月,統(tǒng)計(jì)死亡例數(shù)和并發(fā)癥發(fā)生情況。
2.1 兩組凝血指標(biāo)比較 兩組術(shù)后4 d凝血指標(biāo)TT、APTT、PT、FIB與術(shù)后1 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組術(shù)后7 d TT與術(shù)后1 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,APTT、PT、FIB與術(shù)后1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組間術(shù)后1 d、4 d、7 d凝血指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病人術(shù)后服用華法林,兩組均于術(shù)后4 d INR達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),觀(guān)察組術(shù)后4 d、7 d INR值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。
組別時(shí)間 TT(s) APTT(s) PT(s) FIB(g/L) INR對(duì)照組術(shù)前 17.45±1.2938.43±5.2313.57±0.973.33±0.841.04±0.10術(shù)后1d17.91±1.5135.81±4.3913.19±1.373.47±0.510.99±0.13術(shù)后4d15.94±1.1238.66±5.2813.90±1.155.36±0.791.90±0.111)術(shù)后7d16.32±0.7141.16±9.761)18.83±3.051)6.76±1.181)1.95±0.371)觀(guān)察組術(shù)前 17.50±1.4538.20±4.5614.75±1.163.17±0.801.24±0.10術(shù)后1d17.45±1.1134.58±5.4014.02±0.493.31±0.681.13±0.45術(shù)后4d15.63±1.6740.67±5.3014.96±0.935.13±1.082.61±0.361)2)術(shù)后7d15.74±0.6742.38±9.011)18.37±2.731)6.12±1.481)2.33±0.272) 與同組術(shù)后1d比較,1)P<0.05;與對(duì)照組同時(shí)間比較,2)P<0.05。
2.2 兩組炎癥指標(biāo)比較 對(duì)照組術(shù)后4d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平與術(shù)后1 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),術(shù)后7 d與術(shù)后1 d比較顯著下降(P<0.05);觀(guān)察組術(shù)后4 d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平明顯低于術(shù)后1 d(P<0.05),術(shù)后7 d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平顯著低于術(shù)后4d(P<0.05);術(shù)后1d、4 d、7 d,觀(guān)察組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。
組別時(shí)間TNF?α(ng/L)IL?6(ng/L)hs?CRP(mg/L)對(duì)照組術(shù)前 17.13±8.4543.63±11.4912.35±1.87術(shù)后1d65.12±10.38132.47±22.1679.29±11.33術(shù)后4d59.55±9.78126.45±21.4172.32±10.74術(shù)后7d52.32±9.141)119.52±17.511)66.63±7.361)觀(guān)察組術(shù)前 15.46±6.1349.51±12.3713.36±2.52術(shù)后1d57.63±8.433)121.57±16.493)69.92±10.163)術(shù)后4d43.42±8.071)3)108.35±12.111)3)59.62±7.321)3)術(shù)后7d38.43±6.791)2)3)91.53±9.711)2)3)48.45±4.871)2)3) 與同組術(shù)后1d比較,1)P<0.05;與同組術(shù)后4d比較,2)P<0.05;與對(duì)照組同時(shí)間比較,3)P<0.05。
2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組病人未出現(xiàn)抗凝不足情況,主要并發(fā)癥為出血癥狀,其中對(duì)照組鼻出血1例,牙齦出血2例,查INR均>3.0,經(jīng)調(diào)整華法林用量后,INR恢復(fù)至1.8~2.5;觀(guān)察組發(fā)生牙齦出血1例,鼻出血2例,消化道出血1例,皮膚紫癜1例,其中牙齦出血、鼻出血、皮膚紫癜病人INR>3.0,經(jīng)調(diào)整華法林用量后INR恢復(fù)至1.8~2.5;消化道出血病人INR>4.0,停藥1 d后調(diào)整用量,INR恢復(fù)至1.8~2.5。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.549,P=0.459)。詳見(jiàn)表4。
表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況
心臟瓣膜置換術(shù)是采用合成材料制成的人工機(jī)械瓣膜或用生物組織制成的人工生物瓣膜替換的手術(shù)[4]。在我國(guó),以風(fēng)濕熱導(dǎo)致的心臟瓣膜損害最為常見(jiàn),而瓣膜置換手術(shù)是當(dāng)前治療該病最為有效的手段,通過(guò)瓣膜置換,可糾正心臟解剖,改善血液循環(huán),阻止心功能進(jìn)一步惡化,極大改善病人生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存時(shí)間。CVR術(shù)無(wú)論是采用機(jī)械瓣或生物瓣,病人術(shù)后均需進(jìn)行抗凝治療,華法林是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛且療效最為確切的抗凝藥物[5-6]。華法林主要通過(guò)抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟的合成而發(fā)揮作用,起效慢,半衰期長(zhǎng),病人肝功能、生活習(xí)慣、服用藥物等因素都會(huì)影響其抗凝作用[7],抗凝不足易導(dǎo)致血栓,抗凝過(guò)度可導(dǎo)致出血并發(fā)癥[8]。因此華法林的抗凝管理一直是CVR手術(shù)的關(guān)鍵,目前臨床一般采用INR作為抗凝檢測(cè)指標(biāo)[9]。
罹患心瓣膜疾病病人由于長(zhǎng)期心功能不全,體質(zhì)免疫力較差,絕大多數(shù)病人為老年人,對(duì)CVR手術(shù)耐受性較差,由于疾病關(guān)系許多病人體內(nèi)炎癥水平較高,加上術(shù)中CPB會(huì)引起心肌缺血-再灌注損傷,造成血管內(nèi)皮功能損傷及全身炎性反應(yīng),會(huì)增大術(shù)后病人血栓風(fēng)險(xiǎn)。高炎癥水平會(huì)影響病人的長(zhǎng)期預(yù)后,Sexton等[10]發(fā)現(xiàn)瓣膜置換術(shù)后病人體內(nèi)血栓炎癥介質(zhì)的變化可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期預(yù)后;Bacci等[11]發(fā)現(xiàn)瓣膜置換術(shù)后病人高炎癥水平的普遍性,與置換物材質(zhì)以及手術(shù)部位無(wú)關(guān)。因此,術(shù)后盡快降低機(jī)體炎性反應(yīng),對(duì)于病人術(shù)后心功能恢復(fù)及長(zhǎng)期預(yù)后有著重要的意義。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心主血脈,心虧損則氣血功能失調(diào),臟腑功能異常,且手術(shù)過(guò)后氣血虧損,容易造成氣陰兩虛的癥狀[12]。參麥注射液主要成分為紅參、麥冬,具有養(yǎng)陰生津、益氣固脫的功效,可提高病人免疫力,強(qiáng)心升壓,改善冠脈血流,減少心肌耗氧量,并有抑制炎癥,保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。林麗娜等[13]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液具有保護(hù)CVR術(shù)病人血管內(nèi)皮功能的作用;繆劍霞等[14]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液可改善CPB心臟瓣膜置換術(shù)后病人認(rèn)知水平;陳斌等[15]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液通過(guò)調(diào)控肌鈣蛋白和白介素家族因子減輕心肌缺血-再灌注損傷和炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)一部分中藥會(huì)與華法林發(fā)生一定的或潛在的相互作用,增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用,加重出血的危險(xiǎn)性或顯著增加血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中,術(shù)前經(jīng)參麥注射液靜脈輸注病人術(shù)后血清炎癥水平明顯低于對(duì)照組,而且機(jī)體對(duì)炎性反應(yīng)的糾正能力明顯高于對(duì)照組,術(shù)后1 d、4 d、7 d,觀(guān)察組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05),體現(xiàn)參麥注射液保護(hù)心肌細(xì)胞,抑制炎癥的特性。術(shù)后觀(guān)察組凝血指標(biāo)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組病人均在術(shù)后4 d達(dá)到INR治療窗,觀(guān)察組術(shù)后4 d、7 d INR值均顯著高于對(duì)照組(P<0.05),提示參麥注射液會(huì)增強(qiáng)華法林抗凝治療效果,觀(guān)察組到第7天INR值回落,一方面是由于減少了部分病人華法林劑量,另一方面是體內(nèi)參麥注射液停藥后濃度下降。參麥注射液可增強(qiáng)瓣膜置換病人華法林抗凝效果,可減少華法林使用劑量,并且使病人迅速達(dá)到INR治療窗,減少病人術(shù)后發(fā)生栓塞風(fēng)險(xiǎn)。參麥注射液主要成分為紅參與麥冬,關(guān)于紅參對(duì)凝血的作用此前并無(wú)報(bào)道,有部分研究結(jié)果表明麥冬主要成分具有抗凝、抗纖溶的效應(yīng)[16-17],但具體機(jī)制仍須進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。觀(guān)察期間兩組主要不良反應(yīng)為出血,結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[18],觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%,對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%,兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),證明參麥注射液與華法林連用安全有效。
綜上所述,瓣膜置換術(shù)前采用中藥制劑參麥注射液進(jìn)行干預(yù),可有效降低術(shù)后病人體內(nèi)炎性反應(yīng),有利于機(jī)體恢復(fù),并且會(huì)增強(qiáng)華法林抗凝效果,且未對(duì)病人凝血功能造成影響。
[1] 陳益君,黃長(zhǎng)順,王峰,等. 鹽酸川芎嗪對(duì)體外循環(huán)風(fēng)濕性心臟病單瓣膜置換術(shù)患者凝血、炎性反應(yīng)的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(5):531-535.
[2] 孫藝紅,胡大一. 華法林仍然是人工心臟瓣膜置換術(shù)后長(zhǎng)期抗凝的唯一選擇[J]. 中華心血管病雜志,2013,41(4):266.
[3] 鄧超,代志剛,陳詠今,等. 參附注射液預(yù)處理對(duì)體外循環(huán)下主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者圍手術(shù)期腦保護(hù)作用的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(5):602-605.
[4] Berger PB,Vedamurthy D,Casale A,et al.The risk of thromboembolic complications without anticoagulation after surgical aortic valve replacement with a bioprosthesis[J]. Journal of the American College of Cardiology,2015,65(10):A2041.
[5] Carnicelli AP,O’gara PT,Giugliano RP. Anticoagulation after heart valve replacement or transcatheter valve implantation[J]. American Journal of Cardiology,2016,118(9):1419-1426.
[6] Owais T,Rouman M,Breuer M,et al. Anticoagulation after biological aortic valve replacement:is there an optimal regimen?[J]. Journal of Heart Valve Disease,2016,25(2):139.
[7] 秦誠(chéng)成,蔣火剛,李茜茜,等. 兩種感冒藥對(duì)華法林抗凝效果的影響研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2016,45(20):2792-2794.
[8] 董力,石應(yīng)康,付博,等. 中國(guó)人心臟瓣膜置換術(shù)后低強(qiáng)度抗凝治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及文獻(xiàn)分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(34):2673-2676.
[9] 何小平,秦太昌,王志斌. 心臟瓣膜置換術(shù)后服用華法林抗凝治療的臨床觀(guān)察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2010,8(5):616-617.
[10] Sexton TR,Wallace EL,Chen A,et al. Thromboinflammatory response and predictors of outcomes in patients undergoing transcatheter aortic valve replacement[J]. J Thromb Thrombolysis,2016,41(3):384-393.
[11] Bacci MR,Murad N,Breda JR,et al. Inflammatory biomarker kinetics after mechanical and bioprosthetic valve replacement[J]. Rev Assoc Med Bras,2015,61(1):58-60.
[12] 馬玲波,彭冉. 益氣通絡(luò)湯對(duì)心瓣膜置換術(shù)后氣虛血瘀證患者的有效性及安全性評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2016(8):196-199.
[13] 林麗娜,王良榮,陳菲菲,等. 參麥注射液對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)患者血管內(nèi)皮活性因子水平的影響[J]. 中國(guó)中藥雜志,2009,34(9):1155-1158.
[14] 繆劍霞,陳磊,陳菲菲,等. 參麥注射液對(duì)體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響[J]. 溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,33(5):338-341.
[15] 陳斌,魏云海. 參麥注射液對(duì)瓣膜置換術(shù)患者血清TnT及IL-6、IL-8的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(11):2694-2696.
[16] 鄧卅,李衛(wèi)平,任開(kāi)環(huán),等. 麥冬總皂苷對(duì)局灶性腦缺血損傷的保護(hù)及抗凝血作用研究[J]. 中國(guó)藥房,2007,18(30):2332-2334.
[17] 康赟,于潔,胡楊,等. 麥冬有效部位對(duì)HUVEC凝血與纖溶活性物質(zhì)的影響[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版,2008,24(4):242-244.
[18] 王斌,徐志云,葉小飛. 華人心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 國(guó)際心血管病雜志,2010,37(6):361-366.