可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征

羅 龍 楊曉蘇

(湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙410008)

在20世紀(jì)后半期，臨床醫(yī)師認(rèn)識了一組發(fā)生在嬰兒、兒童、青春期的不以頭痛為突出癥狀的發(fā)作性綜合征，有人將其稱為偏頭痛變異體、兒童周期性綜合征，1960年P(guān)roctor LD將其命名為偏頭痛等位癥[1]，后陸續(xù)有文獻(xiàn)作相關(guān)研究報(bào)道[2~5]，目前ICDH-3 beta將其命名為可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征[6]。

1.分類

可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征的臨床特點(diǎn)為周期性、發(fā)作性出現(xiàn)某些癥狀而全無頭痛或與頭痛交替出現(xiàn)，發(fā)作間期完全正常。頭痛的發(fā)作形式與偏頭痛相似。大部分兒童有偏頭痛家族史，并且容易演變?yōu)槠^痛發(fā)作[7]。目前有下列疾病已被ICHD-3列入可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征：復(fù)發(fā)型胃腸功能障礙 (recurrent gastrointestinal disturbance)、兒童良性陣發(fā)性眩暈 (benign paroxysmal vertigo in childhood, BPVC)、嬰幼兒良性陣發(fā)性斜頸 (benign paroxysmal torticollis of infancy, BPTI)，其中復(fù)發(fā)型胃腸功能障礙包括周期性嘔吐 (cyclic vomiting syndrome, CVS) 和腹型偏頭痛(abdominal migraine, AM)。嬰兒腹絞痛(infantile colic)、兒童交替性偏癱 (alternating hemiplegia of childhood，AHC)、前庭性偏頭痛 (vestibular migraine, VM)[3]尚未得到充分的驗(yàn)證，收錄于ICHD-3可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征的附錄內(nèi)?？赡芘c偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征病人可出現(xiàn)其他情況如暈動病、兒童周期性睡眠紊亂(夢游、夢囈、磨牙)[8]。Bernard PA等[9]報(bào)道了13例波動性聽力損失患兒，出生時(shí)均有缺氧史，其父母均有偏頭痛病史，所有患兒使用鹽酸普萘洛爾后癥狀得到改善，其中兩例患兒發(fā)作閾值提高。研究者認(rèn)為缺氧損傷了腦干蝸神經(jīng)核團(tuán)，偏頭痛發(fā)作時(shí)血管舒縮障礙作用于原本損傷的蝸神經(jīng)引起波動性聽力損失。該研究結(jié)論在新生大鼠模型中得到證實(shí)，因此得出結(jié)論：兒童波動性聽力損失是兒童偏頭痛等位發(fā)作性疾病的一種。對兒童偏頭痛及緊張型頭痛的研究[4]發(fā)現(xiàn)，可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征與頭痛類型無相關(guān)性，而與頭痛頻率呈正相關(guān)。雖然不同個(gè)體間發(fā)作特點(diǎn)及持續(xù)時(shí)間相差較大，但每個(gè)個(gè)體的發(fā)作形式相對固定[10]，可由環(huán)境因素(溫度、人群、氣味)、睡眠不足、疲勞、興奮、心理壓力、創(chuàng)傷、月經(jīng)、過敏、運(yùn)動、感染和食品等誘發(fā)。Tarantino等[11]將136例8～17歲的偏頭痛病人分為兩組(有周期性綜合征組和無周期性綜合征組)，發(fā)現(xiàn)有周期性綜合征的偏頭痛病人更容易出現(xiàn)焦慮及軀體化障礙，但兩組的抑郁癥患病率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.發(fā)病機(jī)制

可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有研究者[3]認(rèn)為其與偏頭痛屬于同一疾病，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能缺陷是其相同的發(fā)病機(jī)理，因?yàn)閮烧哂幸韵鹿餐攸c(diǎn)：①發(fā)病表現(xiàn)為陣發(fā)性、周期性；②有神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的伴隨癥狀，如惡心、嘔吐、畏光、畏聲、臉色蒼白等；③有家族遺傳傾向；④加重緩解包括物理刺激及心理觸發(fā)，大多數(shù)時(shí)候是兩者共同作用；⑤兩者具有相同的神經(jīng)電生理異常，功能磁共振對BPVC患兒分析發(fā)現(xiàn)其前庭-丘腦-前庭皮層途徑與枕葉皮層有相互抑制，即皮層擴(kuò)布抑制參與了BPVC[12]；⑥用于偏頭痛的預(yù)防性藥物用于可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征同樣有效；⑦BPTI與偏頭痛有相同的致病基因CACNA1A[13,14]，以及線粒體基因PRRT2[15]，BPTI和偏頭痛可能為受損鈣通道在不同年齡的表現(xiàn)形式[16]。CVS的發(fā)病可能與下丘腦-垂體激素釋放異常[17]、自主神經(jīng)功能紊亂[18]、脂肪酸代謝紊亂[19]有關(guān)，還有研究者認(rèn)為是通過線粒體遺傳的高度母系遺傳病[20]。胃腸道及神經(jīng)組織起源于同一胚層，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)興奮后，導(dǎo)致調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腹部的疼痛感受器的神經(jīng)過度興奮，可能是腹型頭痛的發(fā)病機(jī)理[21]。對于嬰兒腹絞痛患兒，嬰兒3個(gè)月大后大腦節(jié)律性的產(chǎn)生內(nèi)源性褪黑素和夜間睡眠進(jìn)一步鞏固， 則有助于終止發(fā)作[22]。有研究認(rèn)為嬰幼兒腹絞痛患兒具有偏頭痛基因?qū)ν饨绱碳っ舾衃22]。降鈣素基因相關(guān)肽參與偏頭痛發(fā)作，也可能誘導(dǎo)腸道感覺神經(jīng)元炎癥參與腹痛的發(fā)病機(jī)制[23]。BPVC可被頭痛激發(fā)試驗(yàn)誘發(fā)頭痛[24]，BPVC病人得偏頭痛的概率較對照組明顯增高 (24%：10.6%)[22]，類似的偏頭痛病人得BPV的概率與對照組比為 (8.8%：2.6%)[26]。AHC的家族病例發(fā)現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，涉及9、13號染色體平行易位，故被認(rèn)為是一種常染色體顯性遺傳的離子通道病[25]，目前發(fā)現(xiàn)的致病基因有CACNA1A[26]、SCN1A、ATP1A2和ATP1A3[27]，與偏頭痛致病基因一致，并發(fā)現(xiàn)AHC在PETCT及FDG-PET表現(xiàn)為皮層低代謝，可能由NMDA受體介導(dǎo)的皮層擴(kuò)布抑制引起。另外有研究顯示VM是一種常染色體顯性遺傳病，與染色體22q12[28]、5q35[28]相關(guān)。

3.臨床特點(diǎn)：診斷及鑒別診斷

（1）復(fù)發(fā)型胃腸功能障礙

復(fù)發(fā)型胃腸功能障礙既往稱為功能性消化不良、功能性腹部疼痛綜合征。ICDH-3 beta的復(fù)發(fā)型胃腸功能障礙包括周期性嘔吐和腹型偏頭痛。復(fù)發(fā)型胃腸道功能障礙具有慢性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，往往具有年齡依賴性，不具有結(jié)構(gòu)或生化檢測異常，不影響兒童的生長發(fā)育，與情感和智力及身體發(fā)育有關(guān)。由于兒童通常不能準(zhǔn)確報(bào)告如惡心或疼痛癥狀，嬰兒和學(xué)齡前兒童不能識別是情緒障礙還是身體痛苦，有效的治療需要醫(yī)生和父母及監(jiān)護(hù)者的良好配合，相反，不恰當(dāng)?shù)奶幚砜赡軙?dǎo)致不必要的身體和情感的痛苦。其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

周期性嘔吐(CVS) 表現(xiàn)為反復(fù)、刻板發(fā)作強(qiáng)烈的惡心和嘔吐持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，發(fā)作間歇期持續(xù)幾周到幾個(gè)月?？梢园l(fā)生在任何年齡。發(fā)作的頻率從1～70次/年不等，平均12次/年。典型的病人，發(fā)作開始的時(shí)間相對固定，最常見于夜間或早晨，每一病人的發(fā)作持續(xù)時(shí)間趨于一致，在第一小時(shí)達(dá)到最高強(qiáng)度，發(fā)作后能迅速終止。伴隨癥狀包括：面色蒼白、虛弱、唾液分泌增多、腹痛、畏光、畏聲、厭惡氣味、頭痛、腹瀉、發(fā)熱、心動過速、血壓升高、白細(xì)胞增多。80%病人有明確的誘因，如情緒激動、感染、哮喘或勞累。11%的人有偏頭痛史，近一半有偏頭痛家族史。其確診需排除胃腸道器質(zhì)性疾病及全身代謝性疾病。ICDH-3 beta CVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

腹型偏頭痛(AM) 的發(fā)病率為1%～4%，多見于女孩，女：男為3:2，始發(fā)平均年齡為7歲，在10～12歲達(dá)發(fā)病高峰[29]。常有偏頭痛或暈動病家族史。本病具有突發(fā)性和發(fā)作間期正常的特點(diǎn)，故由慢性炎癥性疾病引起的可能性較小，預(yù)防偏頭痛的藥物治療有效。診斷中應(yīng)與泌尿系統(tǒng)或消化道、膽道阻塞性疾病、復(fù)發(fā)性胰腺炎、家族性地中海熱、代謝障礙如卟啉病等相鑒別。ICDH-3 beta AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表1 ICDH-3 beta 復(fù)發(fā)性胃腸功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

表2 ICDH-3 beta CVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

表3 ICDH-3 beta AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

（2）良性陣發(fā)性眩暈(BPVC)

BPVC是導(dǎo)致兒童復(fù)發(fā)性眩暈的首要原因，其特點(diǎn)為陣發(fā)性、反復(fù)短暫主觀或客觀眩暈發(fā)作，無先兆，能自發(fā)緩解，平均持續(xù)時(shí)間1～5分鐘，大約2～10次/月，病程為4個(gè)月～8年(平均22個(gè)月)[30]。此病女性患兒多見，占60%～67%，誘發(fā)因素與偏頭痛相同，24%的病人同時(shí)有偏頭痛發(fā)作[31]，53%～77%的病人同時(shí)有其它周期性綜合征，發(fā)作間期神經(jīng)查體完全正常。診斷需與后顱窩腫瘤、癲癇、腦外傷、感染、眼科疾病和前庭障礙相鑒別。ICDH-3 beta BPV的診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表4。

表4 ICDH-3 beta BPVC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

3.良性陣發(fā)性斜頸 (BPTI)

BPTI是一種良性復(fù)發(fā)性頸部肌張力障礙疾病，女孩所占比例為71%，大多數(shù)病人容易在早上發(fā)病[32]，無明顯誘因和先兆，通常有規(guī)律性的復(fù)發(fā)，每45～75天發(fā)作一次，平均發(fā)作期持續(xù)4.5～6天，發(fā)作間期正常，不影響發(fā)育。72%的病人伴隨有其他癥狀，包括變形性肌張力障礙、嘔吐、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、和臉色蒼白。不常見的癥狀包括淡漠、嗜睡、凝視、眼球震顫，年齡較大的兒童更易發(fā)生共濟(jì)失調(diào)，需要完善腦電圖及腦和頸椎MRI排除顱窩及顱頸交界處的先天性或后天性病變引起的斜頸。ICDH-3 beta BPTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表5）。

表5 ICDH-3 beta BPTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

4.治療及預(yù)后

可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征的治療首先要去除誘因，藥物治療包括急性期的對癥治療和間歇期的預(yù)防治療，治療目的是終止急性期發(fā)作，減少發(fā)作次數(shù)及減輕程度[33]。如腹痛型偏頭痛及周期性嘔吐發(fā)作時(shí)可予止痛、止嘔劑、胃腸動力藥物，必要時(shí)針灸及心理治療輔助；預(yù)防治療中< 5歲的兒童以抗組胺藥物如賽庚啶作為一線藥物，> 5歲可選用三環(huán)類抗抑郁藥，還可予丙戊酸、托吡酯、阿米替林、普萘洛爾、氟桂利嗪預(yù)防治療[34]。曲坦類藥物或非甾體類鎮(zhèn)痛藥對VM急性發(fā)作效果不佳，> 2次/月發(fā)作的兒童可以預(yù)防性藥物治療。嬰幼兒良性陣發(fā)性斜頸的預(yù)后良好，但易復(fù)發(fā)，無需藥物治療[22]。嬰幼兒腹絞痛是一種自限性疾病，給嬰兒提供一個(gè)舒適的休息環(huán)境能有效預(yù)防，一般在3～5月時(shí)自動緩解[35]。各類型可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征的預(yù)后見表6。

表6 可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征的預(yù)后

[1]Proctor LD.Migraine equivalents.Henry Ford Hosp Med Bull, 1960, 8:99～ 102.

[2]Pagnini P, Vannucchi P, Giannoni B,et al.Epigone migraine vertigo (EMV): a late migraine equivalent.Acta Otorhinolaryngol Ital, 2014, 34(1):62～ 70.

[3]Al-Twaijri WA, Shevell MI.Pediatric migraine equivalents: occurrence and clinical features in practice.Pediatr Neurol, 2002, 26(5):365～ 368.

[4]Tarantino S, Capuano A, Torriero R,et al.Migraine equivalents as part of migraine syndrome in childhood.Pediatr Neurol, 2014, 51(5):645～ 649.

[5]Teixeira KC, Montenegro MA, Guerreiro MM.Migraine equivalents in childhood.J Child Neurol,2014, 29(10):1366～ 1369.

[6]The International Classi fication of Headache Disorders,3rd edition (beta version).Cephalalgia, 2013,33(9):629～ 808.

[7]Gelfand AA.Migraine and childhood periodic syndromes in children and adolescents.Curr Opin Neurol,2013, 26(3):262～ 268.

[8]Brown JK.Migraine and migraine equivalents in children.Dev Med Child Neurol, 1977, 19(5):683～ 692.

[9]Bernard PA, Stenstrom RJ.Fluctuating hearing losses in children can be migraine equivalents.Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 1988, 16(2):141～ 148.

[10]Drumm BR, Bourke B, Drummond J,et al.Cyclical vomiting syndrome in children: a prospective study.Neurogastroenterol Motil, 2012, 24(10):922～ 927.

[11]Tarantino S, De Ranieri C, Dionisi C,et al.Migraine equivalents and related symptoms, psychological pro file and headache features: which relationship? J Headache Pain, 2015, 16(1).

[12]Shin JH, Kim YK, Kim HJ,et al.Altered brain metabolism in vestibular migraine: comparison of interictal and ictal findings.Cephalalgia, 2014, 34(1):58～ 67.

[13]Cuenca-Leon E, Corominas R, Fernandez-Castillo N,et al.Genetic analysis of 27 Spanish patients with hemiplegic migraine, basilar-type migraine and childhood periodic syndromes.Cephalalgia, 2008,28(10):1039～ 1047.

[14]Giffin NJ, Benton S, Goadsby PJ.Benign paroxysmal torticollis of infancy: four new cases and linkage to CACNA1A mutation.Dev Med Child Neurol, 2002,44(7):490～ 493.

[15]Dale RC, Gardiner A, Antony J,et al.Familial PRRT2 mutation with heterogeneous paroxysmal disorders including paroxysmal torticollis and hemiplegic migraine.Dev Med Child Neurol, 2012, 54(10):958～ 960.

[16]Vila-Pueyo M, Gene GG, Flotats-Bastardes M,et al.A loss-of-function CACNA1A mutation causing benign paroxysmal torticollis of infancy.Eur J Paediatr Neurol,2014, 18(3):430～ 433.

[17]Tache Y.Cyclic vomiting syndrome: the corticotropinreleasing-factor hypothesis.Dig Dis Sci, 1999, 44(8 Suppl):79S～ 86S.

[18]Rashed H, Abell TL, Familoni BO,et al.Autonomic function in cyclic vomiting syndrome and classic migraine.Dig Dis Sci, 1999, 44(8 Suppl):74S～ 78S.

[19]Rinaldo P.Mitochondrial fatty acid oxidation disorders and cyclic vomiting syndrome.Dig Dis Sci, 1999, 44(8 Suppl):97S～ 102S.

[20]Boles RG, Chun N, Senadheera D,et al.Cyclic vomiting syndrome and mitochondrial DNA mutations.Lancet, 1997, 350(9087):1299～ 1300.

[21]Saps M, Li BU.Chronic abdominal pain of functional origin in children.Pediatr Ann, 2006, 35(4):246, 249～256.

[22]Gelfand AA, Goadsby PJ, Allen IE.The relationship between migraine and infant colic: a systematic review and meta-analysis.Cephalalgia, 2015, 35(1):63～ 72.

[23]Engel MA, Becker C, Reeh PW,et al.Role of sensory neurons in colitis: increasing evidence for a neuroimmune link in the gut.Inflamm Bowel Dis,2011, 17(4):1030～ 1033.

[24]Mira E, Piacentino G, Lanzi G,et al.Benign paroxysmal vertigo in childhood.Diagnostic signi ficance of vestibular examination and headache provocation tests.Acta Otolaryngol Suppl, 1984, 406:271～ 274.

[25]Kanavakis E, Xaidara A, Papathanasiou-Klontza D,et al.Alternating hemiplegia of childhood: a syndrome inherited with an autosomal dominant trait.Dev Med Child Neurol, 2003, 45(12):833～ 836.

[26]de Vries B, Stam AH, Beker F,et al.CACNA1A mutation linking hemiplegic migraine and alternating hemiplegia of childhood.Cephalalgia, 2008, 28(8):887～891.

[27]Hoei-Hansen CE, Dali CI, Lyngbye TJ,et al.Alternating hemiplegia of childhood in Denmark:clinical manifestations and ATP1A3 mutation status.Eur J Paediatr Neurol, 2014, 18(1):50～ 54.

[28]Lee H, Jen JC, Wang H,et al.A genome-wide linkage scan of familial benign recurrent vertigo: linkage to 22q12 with evidence of heterogeneity.Hum Mol Genet,2006, 15(2):251～ 258.

[29]Abu-Arafeh I, Russell G.Prevalence and clinical features of abdominal migraine compared with those of migraine headache.Arch Dis Child, 1995, 72(5):413～417.

[30]Drigo P, Carli G, Laverda AM.Benign paroxysmal vertigo of childhood.Brain Dev, 2001, 23(1):38～ 41.

[31]Marcelli V, Russo A, Cristiano E,et al.Benign paroxy-smal vertigo of childhood: A 10-year observational follow-up.Cephalalgia, 2015, 35(6):538～ 544.

[32]Dimitrijevic L, Colovic H, Zivkovic V.Benign paroxy smal torticollis in infancy.Vojnosanit Pregl, 2006,63(1):69～ 71.

[33]中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會頭面痛學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會疼痛和感覺障礙專委會.中國偏頭痛防治指南.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2016,22(10):721～ 727.

[34]Li BU, Lefevre F, Chelimsky GG,et al.North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology,and Nutrition consensus statement on the diagnosis and management of cyclic vomiting syndrome.J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2008, 47(3):379～ 393.

[35]Bahmad FJ, Depalma SR, Merchant SN,et al.Locus for familial migrainous vertigo disease maps to chromosome 5q35.Ann Otol Rhinol Laryngol, 2009,118(9):670～ 676.