培美曲塞聯(lián)合順鉑治療老年肺腺癌療效

田應(yīng)選，劉凌華，余蕾，尚文麗，任小平，朱建飛，孫莉,，余敏

(陜西省人民醫(yī)院：1老年呼吸科，2腫瘤內(nèi)科，4胸外科，西安 710068；3西安醫(yī)學(xué)院附屬省醫(yī)院老年科，西安 710068)

肺癌已成為全球首要的惡性腫瘤，尤其老年患者多見，年齡越大死亡率越高[1，2]。腺癌是肺癌的主要病理類型之一，其早期診斷困難，易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，大部分患者確診時已失去手術(shù)機會，因此具有高治療指數(shù)或安全性的藥物對實施化學(xué)治療(簡稱化療)尤為重要[3]。培美曲塞(pemetrexed)是一種新型的多靶點抗葉酸制劑，對非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)尤其腺癌的治療效果好，而且不良反應(yīng)少[4]。Scagliotti等[5]的研究證實對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)野生型非鱗癌患者，相比吉西他濱+順鉑(gemcitabine+cisplatin，GP)方案，培美曲塞+順鉑(pemetrexed+cisplatin，PP)一線治療方案可顯著降低患者死亡風(fēng)險19%，延長總生存期(overall survival，OS)1.4個月，該研究也是針對NSCLC組織學(xué)分型治療的開始，但該研究對象是西方人群且未進(jìn)行年齡分層；另外對一線治療后的同藥序貫治療獲益問題沒有給出結(jié)果。因此，本研究通過收集應(yīng)用PP方案一線治療EGFR野生型NSCLC患者的資料，分析患者化療期間的收益和不良反應(yīng)，并隨訪觀察遠(yuǎn)期療效。

1 對象與方法

1.1研究對象

回顧性分析陜西省人民醫(yī)院2010年1月至2016年6月老年呼吸科、胸外科和腫瘤內(nèi)科采用PP方案的肺腺癌住院患者76例，其中男性35例，女性41例，年齡65～81歲，中位年齡67歲。 對照組為同期采用GP方案和多西他賽+順鉑(docetaxel+cisplatin,DP)方案的肺腺癌住院患者31例，男性14例，女性17例，年齡65～79歲，中位年齡68.1歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>65歲；美國東部腫瘤協(xié)作組/活動狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group/performance status, ECOG/PS)評分0～2分；無化療禁忌證；國際TNM分期ⅢB～Ⅳ期；分期為早期但有手術(shù)禁忌證；主觀拒絕手術(shù)治療患者；胸部CT檢查至少有1個可測量病灶；預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：ECOG/PS評分 < 2分；預(yù)計生存期<3個月；嚴(yán)重肝腎功能障礙及骨髓抑制(白細(xì)胞計數(shù)<4×109/L,血小板計數(shù)<100×109/L)；大咯血、發(fā)熱提示感染者；對化療藥物過敏患者；主觀拒絕化療患者。

1.2方法

培美曲塞組治療方案：培美曲塞(美國禮來公司，H20140662)500 mg/m2+順鉑(齊魯制藥有限公司，H20023461)90～100 mg，靜脈滴注，每21 d為1個治療給藥周期，連續(xù)4周期。培美曲塞給藥前1周，輔助用葉酸400 μg，多元維生素1000 mg，1次/d，同時肌肉注射維生素B121000 μg，每2個月1次。化療期間連續(xù)服用地塞米松4 mg，2次/d。每例患者化療2個周期后評價療效。根據(jù)患者毒副反應(yīng)給予止吐、補液、保護(hù)胃黏膜等對癥支持治療；≥Ⅱ°骨髓抑制者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)50 μg/m2治療，1次/d，皮下注射。患者接受4周期化療后采用培美曲塞維持治療，800 mg/次，28 d為1個周期，直至腫瘤進(jìn)展或患者放棄化療。對照組治療方案：吉西他濱(美國禮來公司，H20110535)1000 mg/m2+順鉑60 mg/m2；多西他賽(恒瑞醫(yī)藥，H20020534)75 mg/m2+順鉑，分1～3次靜脈滴注，每21 d為1個治療給藥周期，連續(xù)4周期。

1.3療效評價

采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)實體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete remission，CR)；部分緩解(partial remission，PR)；穩(wěn)定(stable disease，SD)；病變進(jìn)展(progress disease，PD)。如果化療2個周期后患者療效評價為CR、PR、SD，則進(jìn)行下一周期?？陀^有效率(response rate, RR)的計算公式：(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate, DCR)的計算公式：(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。中位生存期(median survival time，MST)：50%個體存活的時間?？偵嫫?overall survival,OS)：從隨機化開始到任何原因引起的死亡時間。疾病進(jìn)展時間(time to progress，TTP)：從隨機化開始到腫瘤客觀進(jìn)展的時間。

表3 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

OS: overall survival; MST: median survival time; TTP: time to progress

1.4隨訪

查閱患者的門診、復(fù)診記錄及住院病歷，登錄病歷系統(tǒng)查閱死亡記錄單信息，并對資料不完整患者通過電話及門診復(fù)診進(jìn)行隨訪，記錄患者PS狀況及OS。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較

兩組患者吸煙指數(shù)均>400支/年，為重度吸煙患者。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、PS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)

表1 兩組患者基線資料比較

PS: performance status

2.2兩組患者近期療效比較

兩組均無CR患者，PR患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相比對照組患者，培美曲塞組患者DCR較高，PD患者比例低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表2兩組患者近期療效比較

Table 2 Comparison of short-term curative effect between two groups [n(%)]

Item Pemetrexedgroup(n=76)Controlgroup(n=31)χ2PvalueCR0(0．00)0(0．00)0．00-PR33(43．42)12(38．71)0．41>0．05PD24(31．58)14(45．16)1．77<0．05SD19(25．00)5(16．12)0．99>0．05RR33(43．42)12(38．71)0．41>0．05DCR52(68．42)17(54．83)1．77<0．05

CR: complete remission; PR: partial remission; PD: progress disease; SD: stable disease; RR: response rate; DCR: disease control rate

2.3兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

兩組患者M(jìn)ST、OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相比對照組患者，培美曲塞組患者TTP、3年生存率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.4兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果表明，培美曲塞組患者中位OS為13.7個月，對照組患者為12.9個月，Log Rank檢驗結(jié)果表明培美曲塞組患者遠(yuǎn)期生存率略優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.97，P<0.05)，具體見圖1。

3 討 論

老年晚期NSCLC的化療是臨床常見問題，尤其是EGFR野生型患者，順鉑兩聯(lián)化療方案仍是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[6]。但患者在得到化療收益的同時也經(jīng)受著廣泛而明顯的化療相關(guān)毒性。培美曲塞可通過阻遏細(xì)胞內(nèi)葉酸的正常代謝過程，抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，誘導(dǎo)凋亡，已經(jīng)成為NSCLC患者的一線選擇[7，8]。本研究結(jié)果表明培美曲塞組患者的RR是43.42%(33/76)，DCR是68.42%(52/76),患者通過化療獲得了收益。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

PP方案相關(guān)不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制、疲乏、無力、惡心和嘔吐，多為Ⅰ～Ⅱ度，耐受性和安全性良好[9，10]，臨床用于老年患者是較好的選擇。本研究結(jié)果表明培美曲塞組患者相比對照組PD人數(shù)比例低，提示PP方案有較高的疾病穩(wěn)定率，Kaplan-Meier生存曲線也表明培美曲塞組患者OS優(yōu)于對照組，中位OS達(dá)13.7個月，隨訪時間達(dá)56個月，遠(yuǎn)期結(jié)果與其他研究基本相似[11]。

另外，一線治療后的維持治療也是培美曲塞的優(yōu)勢，相關(guān)研究表明患者能夠接受的維持治療周期越長，越能夠獲得可能長的OS，維持治療是具有臨床價值的持續(xù)治療策略[12]。但由于尚缺乏大樣本、多中心關(guān)于老年患者維持治療的研究結(jié)果，因此維持治療僅作為可供選擇的方案，并非標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并不能在老年患者中廣泛得以應(yīng)用。 總之，PP治療方案是一個可接受的老年NSCLC尤其是腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；部分PS評分較好的患者可接受一線治療后的維持治療，并能夠獲得較好的生存質(zhì)量和較理想的生存期。本研究也存在不足，樣本量偏小，維持治療的數(shù)據(jù)較少，因此數(shù)據(jù)的局限性也較明顯，后期期望獲取多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和研究。

[1] Miller KD, Siegel RL, Lin CC,etal. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66 (4): 271-289. DOI: 10.3322/caac.21349.

[2] 張玉萍, 楊拴盈. 老年肺癌早期診斷進(jìn)展[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(8): 580-583.

Zhang YP, Yang SY. Early diagnosis for geriatric lung cancer：a review[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2012, 11(8): 580-583.

[3] Bareschino MA, Schettino C, Rossi A,etal. Treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Dis, 2011, 3(2):122-133. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2010.12.08.

[4] 汪斌超, 吳一龍. 晚期老年人非小細(xì)胞肺癌化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及思考[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(8): 577-579.

Wang BC, Wu YL. Food for thought based on the evidence of chemotherapy for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2012, 11(8): 577-579.

[5] Scagliotti GV, Parikla P, von Pswel J,etal. Phase Ⅲ study comparing cisflatin plus gemcitabine with cisplain plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-3551. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.0375.

[6] Nsclc Meta-Aanlyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(28): 4617-4625. DOI: 10.1200/JCO.2008.17.7162.

[7] Pallis AG, Gridelli C, Wedding U,etal. Management of elderly patients with NSCLC; updated expert’s opinion paper: EORTC Elderly Task Force, Lung Cancer Group and International Society for Geriatric Oncology[J]. Ann Oncol, 2014, 25(7): 1270-1283. DOI: 10.1093/annonc/mdu022.

[8] Aarts MJ, van den Borne BE, Biesma B,etal. Improvement in population-based survival of stage Ⅳ NSCLC due to increased use of chemotherapy[J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): 387-395. DOI: 10.1002/ijc.29216.

[9] 施勛, 余新民, 張沂平, 等. 培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[J].中華腫瘤雜志, 2013, 35(3): 221-225. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.03.013.

Shi X, Yu XM, Zhang YP,etal. Efficacy and safety of pemetrexed or gemcitabine combined with carboplatin as the first-line therapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Chin J Oncol, 2013, 35(3): 221-225. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.03.013.

[10] 段建春, 吳梅娜, 趙軍, 等. 培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及預(yù)測因素分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 2(35): 97-101. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2012.02.008.

Duan JC, Wu MN, Zhao J,etal. Effect of pemetrexed plus platinum for chemotherapy-naive advanced non-small cell lung cancer[J]. Chin J Tuberc Respir Dis, 2012, 2(35): 97-101. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2012.02.008.

[11] Abe T, Takeda K, Ohe Y,etal. Randomized phase Ⅲ trial comparing weekly docetaxel plus cisplatinversusdocetaxel monotherapy every 3 weeks in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the intergroup trial JCOG0803/WJOG4307L[J]. J Clin Oncol, 2015, 33 (6): 575-581. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.8627.

[12] Scagliotti G, Brodowicz T, Shepherd FA,etal. Treatment-by-histology interaction analyses in three phase Ⅲtrials show superio-rity of pemetrexed in non-squamous non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(1): 64-70. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181f7c6d4.