阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血栓彈力圖的變化及影響因素分析

黃建釵+林新+陳曉芳

[摘要] 目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者血栓彈力圖（TEG）指標(biāo)的變化及影響因素。 方法 方便選擇2014年7月—2016年4月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測（PSG）的鼾癥患者120例，記錄其PSG數(shù)據(jù)，次晨采集空腹靜脈血，檢測血清TEG、血脂情況。根據(jù)AHI，分為非OSAHS組、輕度OSAHS組、中度OSAHS組、重度OSAHS組，對比各組患者TEG指標(biāo)，并分析影響因素。結(jié)果 非OSAHS組與 OSAHS 組在年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、頸圍、腰圍、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、呼吸暫停低通氣時間指數(shù)（AHTI）、氧減指數(shù)（ODI）等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但在性別、吸煙、服藥史、身高、高密度脂蛋白、載脂蛋白 A1等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。各組TEG指標(biāo)的比較：中、重度OSAHS組R時間[4.6（4.4～5.0）、4.7（4.3～5.1）min]較非OSAHS組[6.4（5.9～6.8）min]及輕度OSAHS組[5.2（5.0～5.4）min]明顯縮短（P<0.05），輕、中重度OSAHS 組K時間較非OSAHS組縮短（1.7±0.4） vs （1.6±0.30） vs（1.6±0.20） vs （2.1±0.30）min，（P<0.001），α角更大（68.3±4.20）° vs （68.1±3.50）° vs （66.4±3.70）° vs （60.5±4.20）°，（P<0.001）， 中、重度OSAHS組MA[（61.2±2.60）、60.2±3.00）mm]較非OSAHS組[（57.4±2.40）mm]增加（P<0.01）。TEG指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析：①R時間與AHI、AHTI、TS90%、ODI呈負(fù)相關(guān)；②K 時間與 AHI、AHTI、TS90%呈負(fù)相關(guān)；③α角與年齡、腰圍、總膽固醇、極低密度脂蛋白呈正相關(guān)；④MA 與BMI、頸圍、腰圍、TS90%呈正相關(guān)。結(jié)論OSAHS患者TEG指標(biāo)與反應(yīng)OSAHS病情指標(biāo)相關(guān)性較好，為評估OSAHS患者高凝狀態(tài)提供了依據(jù)，具有一定的應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；血栓彈力圖；影響因素

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）12（b）-0001-04

[Abstract] Objective To study the changes of thrombelastogram and influence factors of patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Methods 120 cases of PSG snoring patients admitted and treated in our hospital from July 2014 to April 2016 were convenient selected， and the PSG data were recorded， and the fasting venous blood was collected in the next morning， and the serum TEG， and blood liquid were tested， and the patients were divided into non- OSAHS group， mild-OSAHS group， moderate-OSAHS group and severe-OSAHS group and the TEG indicators of each group was compared and the influence factors were analyzed. Results The differences in the age， BMI， neck circumference， waist circuferrence， AHI， AHTI， ODI between the non-OSAHS group and OSAHS group were statistically significant（P<0.05）， but the differences in the gender， smoking， medication history， height， high density lipoprotein， apolipoprotein A1 were not statistically significant（P>0.05）， and the R time in the middle and severe OSAHS group were obviously shortened compared with that in the non-OSAHS group and mild OSAHS group [（4.6（4.4～5.0），4.7（4.3～5.1）min）vs [6.4（5.9～6.8）min]， [5.2（5.0～5.4）min]， （P<0.05）， and the K time in the mild， moderate and severe SAHS group were shortened compared with those in the non-OSAHS group [（1.7±0.40）min vs （1.6±0.30）min vs （1.6±0.20）min vs（2.1±0.30）min，（P<0.001），α was bigger [（68.3±4.20） vs （68.1±3.50） vs （66.4±3.7） vs （60.5±4.20）°，（P<0.001）]， and the MA in the middle and severe OSAHS group increased compared with those in the non-OSAHS group[（61.2±2.60）mm，（60.2±3.00）mm vs （57.4±2.40）mm]（P<0.01）， and the Spearman correlation analysis of TEG indicators showed that ①R time was negatively correlated with AHI，AHTI，TS90%，ODI， ②K time was negatively correlated with AHI，AHTI，TS90%，③alpha angle was positively correlated with age， waistline， total cholesterol， very low density lipoprotein ④MA was positively correlated with BMI， neck circumference， waistline and TS90%. Conclusion The TEG indicator of OSAHS patients has a correlation with OSAHS disease indicator， which can provide basis for evaluating the hypercoagulative state， and it has a certain application value.endprint

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Thrombelastogram； Influence factors

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）作為睡眠障礙的主要組成部分，國外流行病學(xué)研究資料顯示在成年人中患病率2%～4%[1]。OSAHS主要表現(xiàn)為在睡眠時上氣道的反復(fù)完全或部分阻塞，導(dǎo)致夜間間歇性血氧下降、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，從而引發(fā)全身多臟器功能損害，但具體機(jī)制尚未完全闡明。近年來，在OSAHS相關(guān)靶器官損害的機(jī)制研究中血液高凝狀態(tài)受到廣泛的關(guān)注，但結(jié)論不盡相同[2-4]。此外，目前上述多數(shù)研究僅關(guān)注凝血過程的某一或幾個階段，反應(yīng)整個凝血過程的研究較少，而血栓彈力圖（TEG）則是它反映了從凝血到纖溶的整個過程，能反映凝血過程的全貌。因此，該研究擬通過觀察 2014 年7月—2016年4月間收治的120 例鼾癥患者TEG 各指標(biāo)的變化，探討其可能的影響因素，以期為OSAHS 患者心腦血管疾病的防治提供更好的防治策略，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

方便選擇該院收治的多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測（PSG）的鼾癥患者120例（男100例，女20例），其中非OSAHS組、輕中重OSAHS組分別為17例、16例、26例、61例；平均年齡為（46.1±11.3）歲，各組之間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)OSAHS診治指南[5]，OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)：每晚7 h睡眠時間中發(fā)生30次以上低通氣及呼吸暫停，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h；分組標(biāo)準(zhǔn)：非OSAHS組：AHI<5次/h，輕度OSAHS組：5≤AHI<15次/h，中度OSAHS組：15≤AHI<30次/h，重度OSAHS組：AHI≥30次/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病史和檢查，除以下患者：①惡性腫瘤病史；②風(fēng)濕病和血液??；③既往心腦血管及肝腎等重要臟器疾病史；④慢性阻塞性肺疾病或者其他肺部疾??；⑤近3 個月內(nèi)曾發(fā)生感染；⑥近3個月使用肝素、華法林等抗凝藥物；⑦經(jīng)過持續(xù)氣道正壓通氣治療。該項研究工作獲得了醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，并且所有參與該項實驗的患者均簽定知情同意書。

1.2 研究方法

①一般資料。對病史仔細(xì)詢問，同時對年齡等基本狀況、用藥情況、既往病史、煙酒史、身高、體重、頸圍、腰圍，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI， kg/m2）=體重（kg）/身高2（m2）。

②多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測（PSG）。采用睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)（澳大利亞E.series PSG；美國Neurotronicspolysmith）行PSG監(jiān)測，連續(xù)監(jiān)測至少7 h，記錄數(shù)據(jù)包括：腦電圖、眼動、頜肌電圖、口腔及鼻腔氣流、鼾聲、胸部及腹部運動、心電圖、體位、腿部運動及脈氧情況。數(shù)據(jù)自動存儲，應(yīng)用系統(tǒng)配套處理軟件對以上數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并人工校正，計算AHI、呼吸暫停低通氣時間指數(shù)（AHTI），氧減指數(shù)（ODI），氧飽和度<90%的累積時間占總監(jiān)測時間的比例（Ts90%）、最低血氧飽和度（LSpO2），平均血氧飽和度（MSpO2）等。

③標(biāo)本采集及測定。所有研究對象均于PSG監(jiān)測次晨6∶00-8∶00，取10 mL外周血，分離后得到2～4 mL血清，保持透明、清澈、無溶血，并立即送檢。

1.3 TEG及血脂測定

1.3.1 TEG測定 儀器型號為Haemoscope TEG5 000 型TEG 儀檢測TEG 4個指標(biāo)：包括凝血反應(yīng)時間（R 時間）：表明凝血啟動的時間，是從凝血開始到振幅達(dá)到2 mm的時間間隔；凝血形成時間（K 時間）：是凝血塊形成速率的直接反映，是從R時間終點至描記幅度達(dá)到20 mm的時間間隔。α角：亦是反映凝血塊形成速率的指標(biāo)，指從R時間開始的時刻至振幅達(dá)到20 mm的時刻相連得到的角度；最大血塊強(qiáng)度（MA）：是描記圖中的最大振幅，反映纖維蛋白原濃度及血小板功能。

1.3.2 血脂測定 甘油三酯（TG）、總膽固醇（ TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）等血脂指標(biāo)使用德國西門子ADVIA2 400全自動生化分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對連續(xù)測量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并通過t檢驗或方差分析比較，采用Levene法進(jìn)行方差齊性檢驗，組間兩兩比較使用lsd-t檢驗（Fang Chaqi）或Tamhane s T2的方法。對以中位數(shù)及四分位間距表示的偏態(tài)分布數(shù)據(jù)，用kruskal-wallis H法進(jìn)行比較。四格表或行X列表數(shù)據(jù)使用χ2檢驗或Fishers精確概率法。兩變量之間相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究入選患者平均體重指數(shù)：（25.9±4.3）kg/m2，平均R時間、K時間分別為（4.7±0.6）min、（1.6±0.4）min，平均α角：（65±3.3）°，平均MA：（58.6±4.2）mm。

2.1 不同OSAHS組的一般情況比較

詳見表1：各組在吸煙、服用降壓藥、降糖藥、降脂藥、身高方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.589，0.547，0.684， 0.336，0.214）；在年齡、體重、BMI、頸腰圍方面，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（除年齡P=0.024，其余P<0.001），見表1。

2.2 不同OSAHS組血脂、TEG、PSG監(jiān)測指標(biāo)的比較

2.2.1 不同OSAHS組間血脂情況比較 HDL、APOA1在不同OSAHS組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.350， 0.860）；TC、TG 、LDL、VLDL、APOB在不同OSAHS組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035，0.000，0.000， 0.000，0.001）。endprint

2.2.2 不同OSAHS組間TEG指標(biāo)的比較 TEG的4個指標(biāo)R時間、K時間、α角、MA在不同OSAHS組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，0.000，0.000， 0.014）：①重度OSAHS組與非OSAHS組、輕度OSAHS組相比，R時間明顯較短（P < 0.05）；與中度OSAHS組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.86）；中度OSAHS組比非OSAHS組和輕度OSAHS組R明顯縮短（P<0.001，0.013）；②OSAHS組較非OSAHS組K時間縮短（P<0.05），OSAHS各組間則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；③ OSAHS組較非OSAHS組α角更大（P<0.05），OSAHS各組間則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；④輕度OSAHS組較非OSAHS組MA的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.065）；中、重度OSAHS組較非OSAHS組MA延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003，P=0.006）。

2.2.3 不同OSAHS組間PSG監(jiān)測指標(biāo)的比較 AHI、AHTI、TS90%、LSpO2、MSpO2、ODI方面，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），見表2。

2.3 TEG與相關(guān)因素的Spearman相關(guān)分析

①頸圍（r=-0.415，P=0.025）、腰圍（r=-0.287，P=0.021）、TG（r=-0.412，P=0.023）、LDL（r=-0.316，P=0.020）、VLDL（r=-0.242，P=0.024）、AHI（r=-0.396，P=0.000）、AHTI（ r=-0.483，P=0.001）、TS90%（ r=-0.510，P=0.002）、ODI （r=-0.496，P=0.002）與r時間呈負(fù)相關(guān)；LSpO2（r=0.395，P=0.001），MSpO2（r=0.411，P=0.010）與r時間呈正相關(guān)。②BMI（r=-0.198，P=0.039）、頸圍（r=-0.402，P=0.012）、腰圍（r=-0.261，P=0.020）、AHI（r=-0.586，P=0.002）、AHTI（r=-0.413，P=0.012）、TS90%（r=-0.612，P=0.000）與K時間呈負(fù)相關(guān)。③年齡（r=0.187，P=0.045）、腰圍（r=0.310，P=0.024）、TC（r=0.322，P=0.021），VLDL（r=0.313，P=0.022）與α角呈正相關(guān)。④BMI（r=0.294，P=0.014）、頸圍（r=0.321，P=0.009）、腰圍（r=0.396，P=0.002）、VLDL（r=0.369，P=0.024）、TS90%（r=0.367，P=0.021）與MA呈正相關(guān)；LSpO2（r=-0.421，P=0.018）、MSpO2（r=-0.315，P=0.024）與MA呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

OSAHS是一種與睡眠相關(guān)的慢性缺氧性疾病，可引發(fā)多系統(tǒng)功能損害尤其在心腦血管并發(fā)癥方面，但具體的機(jī)制尚未明確。近年來，血液高凝狀態(tài)在 OSAHS 相關(guān)的不良事件中所起的作用已成為大家關(guān)注的熱點。有研究提示OSAHS與靜脈血栓栓塞癥密切相關(guān)：一項基于人群的回顧性研究[6]，共納入阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者3 511例，對照組 35 110例，發(fā)現(xiàn)在排除年齡、性別、合并癥等影響后OSA患者深靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥的患病率分別為對照組的3.5倍和3.97倍，OSA患者靜脈血栓栓塞癥產(chǎn)生的重要危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)[7]：OSA患者血管假性血友病因子、纖維蛋白原、D-二聚體、血塊溶解時間增加，這可能與OSAHS患者發(fā)生靜脈血栓癥存在密切聯(lián)系。如上述，由于OSA患者血液高凝狀態(tài)的存在，從而增加了OSAHS患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險，促進(jìn)血栓形成及動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，最終促進(jìn)了心腦血管并發(fā)癥的產(chǎn)生。

目前，臨床血凝監(jiān)測的主要指標(biāo)包括凝血酶原時間和活化部分凝血酶原時間，纖維蛋白原、D二聚體、血小板等，它們只是檢測離體血漿和凝血級聯(lián)反應(yīng)的一部分，TEG可以從凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集、纖溶等方面對血凝塊形成和纖溶進(jìn)行全面評估和檢測，因此廣泛應(yīng)用于臨床工作中。徐志紅等[8]發(fā)現(xiàn)老年冠心病合并OSAHS組較無合并OSAHS組R時間、K時間均較短，α角更大，并發(fā)現(xiàn)TEG是反映高凝狀態(tài)敏感的指標(biāo)。這提示OSAHS與血液的高凝狀態(tài)密切相關(guān)，而這個高凝狀態(tài)可以通過TEG指標(biāo)來敏感反應(yīng)。Guardiola等人[9]使用TEG指標(biāo)來評估OSA患者血液凝固狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣（CPAP）治療的OSA患者較接受CPAP治療的患者R時間縮短，這提示OSA與血液高凝狀態(tài)可能存在相關(guān)性，且這種相關(guān)性可以通過長期CPAP治療逆轉(zhuǎn)，從而達(dá)到防治OSA患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。另一項研究[10]共入選12例重度OSA患者，亦發(fā)現(xiàn)該類患者存在血液高凝狀態(tài)，在持續(xù)兩周CPAP治療后血液凝固狀態(tài)得到改善，與上述研究結(jié)果相類似。該次發(fā)現(xiàn)，中、重度OSAHS組較對照組及輕度OSAHS組R時間明顯縮短，OSAHS 組較非OSAHS組K時間縮短，α角更大， 中、重度 OSAHS組較非OSAHS組MA增加，均提示了OSAHS患者存在血液的高凝狀態(tài)，而這種高凝狀態(tài)可通過檢測TEG相關(guān)指標(biāo)體現(xiàn)，與上述的研究結(jié)論一致。在相關(guān)分析中，研究發(fā)現(xiàn)頸圍、AHI、AHTI、TS90%等反映OSA患者嚴(yán)重程度的指標(biāo)與TEG各指標(biāo)相關(guān)，提示了TEG作為監(jiān)測OSA患者血液高凝狀態(tài)的可行性。

綜上所述，該課題通過比較不同OSAHS組間的TEG指標(biāo)差異，并探討其可能的影響因素，發(fā)現(xiàn)OSAHS與血液高凝狀態(tài)間存在相關(guān)性，而這種通過TEG檢測評估的高凝狀態(tài)與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示TEG在 OSAHS患者高凝狀態(tài)監(jiān)測中可能具有一定的價值，有望通過OSAHS的CPAP治療，通過TEG評估血液凝固狀態(tài)，以更好的防治OSAHS相關(guān)的心腦血管并發(fā)癥，然而，由于該研究的樣本量較小，各群體之間存在較大差異，為了確保研究工作的進(jìn)一步開展及確認(rèn)，需要通過增加樣本數(shù)據(jù)來實現(xiàn)。endprint

[參考文獻(xiàn)]

[1] Young T， Palta M， Dempsey J， et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults[J].N Engl J Med， 1993，328：1230-1235.

[2] Heinzer R， Vat S， Marques-Vidal P， et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in the general population： the HypnoLausstudy[J]. Lancet Respir Med， 2015，3（4）：310-318.

[3] Toukh M1， Pereira EJ， Falcon BJ， et al.CPAP reduces hypercoagulability， as assessed by thromboelastography， in severe obstructive sleep apnoea[J].RespirPhysiolNeurobiol， 2012， 183（3）：218-223.

[4] von Kanel R， Natarajan L， Ancoli-Israel S， et al. Day/night rhythm of hemostatic factors in obstructive sleep apnea[J]. Sleep， 2010（33）：371-377.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012（35）：9-12.

[6] Peng YH， Liao WC， Chung WS， et al. Association between obstructive sleep apnea and deep vein thrombosis / pulmonary embolism： a population-based retrospective cohort study[J]. Thromb Res， 2014，134（2）：340-345.

[7] von KR， Malan NT， Hamer M， et al. Three-year changes of prothromboticfactors in a cohort of South Africans with a high clinical suspicion of obstructive sleep apnea[J]. ThrombHaemost， 2016，115（1）：63-72.

[8] 徐志紅，胡家安，權(quán)薇薇.血栓彈力圖評價老年冠心病合并睡眠呼吸暫停綜合征患者高凝狀態(tài)的臨床價值[J].血栓與止血學(xué)，2012，18（3）：112-119.

[9] Guardiola JJ， Matheson PJ， Clavijo LC， et al. Hypercoagulability in patients with obstructive sleep apnea[J].Sleep Med， 2001，2（6）：517-523.

[10] Toukh M， Pereira EJ， Falcon BJ， et al. CPAP reduces hypercoagulability， as assessed by thromboelastography， in severe obstructive sleep apnoea[J].RespirPhysiolNeurobiol，2012，183（3）：218-223.

（收稿日期：2017-09-11）endprint