胃上皮內(nèi)瘤變的研究進(jìn)展

余艷秋 鄒曉平

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院消化科1(211100) 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科2

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生與環(huán)境、遺傳等多種因素有關(guān)。我國胃癌的發(fā)病率位居全球第5位、死亡率位于第6位[1]。胃上皮內(nèi)瘤變(GIN)作為胃癌的癌前病變，其診斷和治療是防控胃癌的重點(diǎn)。近年來，GIN的定義、發(fā)病機(jī)制和分子遺傳學(xué)改變、臨床治療策略等方面的研究均有新突破。本文就GIN的研究進(jìn)展作一綜述。

一、定義進(jìn)展

GIN是一種以形態(tài)學(xué)為特征的上皮性病變，主要表現(xiàn)為胃黏膜細(xì)胞學(xué)異常和上皮結(jié)構(gòu)異常。2000年，世界衛(wèi)生組織(WHO)腫瘤新分類分型首次將上皮內(nèi)瘤變的定義引入消化系統(tǒng)腫瘤中，WHO工作組推薦用“上皮內(nèi)瘤變”代替既往使用的“異型增生”，并進(jìn)一步提出兩級分級標(biāo)準(zhǔn)，即低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)和高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)。在更新了流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床檢測各種分子遺傳學(xué)資料的基礎(chǔ)上，2010版《消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類》不再倡導(dǎo)使用統(tǒng)一的名詞，這是由于：①腫瘤轉(zhuǎn)化過程中細(xì)胞增殖和分化異?？砂l(fā)生在形態(tài)學(xué)異常前；②不同病變部位浸潤癌前驅(qū)病變的細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)異常因其上皮形態(tài)、生物學(xué)形態(tài)的差異而不盡一致[2]。在此次新版分類編輯過程中，上皮內(nèi)瘤變定義的關(guān)鍵在于所有病變均具有可辨識的形態(tài)，無浸潤但具有惡變傾向，涵蓋了所有浸潤性癌的前驅(qū)病變，不論其是否存在傳統(tǒng)腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，而異型增生則特指那些尚未浸潤的腫瘤。此外，新版分類不建議使用“原位癌”這一診斷名詞，建議使用“HGIN”或“高級別異型增生”。

二、GIN的發(fā)病機(jī)制和分子遺傳學(xué)改變

1. 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)：微衛(wèi)星是基因組DNA中由1～6個(gè)核苷酸組成的具有高度多態(tài)性的簡單串聯(lián)重復(fù)序列，MSI系指DNA錯(cuò)誤復(fù)制而引起的簡單重復(fù)序列的改變，可導(dǎo)致腫瘤克隆性增殖。有研究指出，胃癌的MSI發(fā)生率較高，說明MSI在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中可能具有重要意義[3]。Li等[4]發(fā)現(xiàn)MSI發(fā)生率在癌前病變發(fā)展至胃癌的過程中逐步升高：正常胃黏膜無MSI，腸化生20.7%，異型增生22.4%，胃癌47.9%，提示MSI可能是GIN和胃癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制之一，檢測MSI有助于預(yù)測胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。

2. DNA甲基化：DNA甲基化在基因表達(dá)中起重要的調(diào)控作用，腫瘤組織中甲基化異常的可能機(jī)制包括：①甲基轉(zhuǎn)移酶活性增高，引起抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，抑制抑癌基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；②致癌物與DNA相互作用形成加合物阻礙了酶活性甲基化作用，使DNA甲基丟失；③致癌物又可激發(fā)DNA的再甲基化作用，使一些未受致癌物影響的胞嘧啶-鳥嘧啶(C-G)序列出現(xiàn)新的甲基化[5]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，胃黏膜癌前病變各個(gè)階段直至胃癌均存在癌相關(guān)基因的DNA甲基化異常。Liu等[6]發(fā)現(xiàn)胃黏膜炎癥、異型增生、胃癌組織中Reprimo和hMLH1基因DNA甲基化率均逐步遞增，且均明顯高于正常對照組(P<0.05)，而Reprimo和hMLH1蛋白表達(dá)與DNA甲基化水平呈負(fù)相關(guān)。Lu等[7]發(fā)現(xiàn)RUNX3基因甲基化率在萎縮性胃炎、腸化生、胃腺瘤、胃黏膜異型增生、胃癌中呈逐漸上升的趨勢。

3. 端粒酶與GIN：端粒酶由3個(gè)亞單位組成，即人端粒酶RNA(hTR)、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)和端粒酶相關(guān)蛋白1(TEP1)，其中hTERT異常表達(dá)與多種腫瘤密切相關(guān)。戚紅霞等[8]發(fā)現(xiàn)在胃癌和癌前病變組織中， hTERT表達(dá)水平明顯增加，顯著高于胃炎組織(P<0.01)；與癌前病變組織相比，hTERT在胃癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，提示hTERT表達(dá)可能與胃癌前病變向胃癌方向的發(fā)展有關(guān)。

4. Ki-67與GIN：Ki-67基因定位于第10號染色體，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核，是與細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原。賈振軍等[9]對Ki-67在胃癌前病變和胃腺癌中表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，隨著病變嚴(yán)重程度的加重，其陽性表達(dá)率明顯遞增，強(qiáng)陽性表達(dá)亦顯著增多(P<0.05)。由此可見，Ki-67在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

5. 細(xì)胞癌基因、抑癌基因與GIN：胃癌的發(fā)生、發(fā)展涉及多種基因突變，其中癌基因激活和抑癌基因失活是重要的環(huán)節(jié)之一。癌基因可促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，抑癌基因與癌基因相拮抗，但突變后則具有癌基因的作用。

①c-myc原癌基因：c-myc原癌基因激活后可使腫瘤細(xì)胞無限增殖。肖艷景等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，LGIN組、HGIN組c-myc 陽性表達(dá)率均顯著高于對照組(55.6%、47.6%對0，P<0.01)。有研究[11]發(fā)現(xiàn)c-myc能促進(jìn)正常胃黏膜細(xì)胞的生長和增殖，敲除c-myc基因可抑制胃癌細(xì)胞生長和增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。由此可見，GIN組織中c-myc基因可能被激活并與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

②Bcl-2原癌基因：原癌基因Bcl-2是細(xì)胞凋亡抑制基因，有研究[12]發(fā)現(xiàn)，慢性胃炎標(biāo)本中未能檢測到Bcl-2蛋白，但其在胃黏膜腸化生和異型增生中異常表達(dá)。提示Bcl-2過表達(dá)可能在胃癌前病變階段即發(fā)揮作用。

③p53基因：抑癌基因p53位于人染色體17p13.1。野生型p53發(fā)生等位缺失或突變，使阻滯細(xì)胞周期和(或)誘導(dǎo)凋亡的作用喪失，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[13]。朱薇等[14]的研究結(jié)果顯示，突變型p53在LGIN、HGIN和胃癌組織中的表達(dá)均顯著高于正常胃黏膜，提示p53基因突變是胃癌發(fā)生的早期事件。Saf等[15]的研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)陽性胃炎組p53表達(dá)明顯高于非胃炎組，且p53表達(dá)隨Hp密度增加而顯著升高。表明Hp感染可能與p53基因突變相關(guān)，使p53失去抑癌作用。

④PTEN基因：抑癌基因PTEN位于人染色體10q23.3，有9個(gè)外顯子，具有磷酸酶活性。孫桂彬等[16]發(fā)現(xiàn)PTEN在正常胃黏膜、慢性萎縮性胃炎、異型增生和胃癌中的陽性表達(dá)率逐漸降低，且胃黏膜異型增生的PTEN陽性表達(dá)率明顯高于胃癌組織(P<0.05)。提示在胃黏膜上皮細(xì)胞癌變的過程中，PTEN基因突變和(或)缺少可能起有重要作用。

三、治療策略

1. 隨訪：GIN是目前公認(rèn)的癌前病變，長期規(guī)律隨訪以及胃鏡檢查是發(fā)現(xiàn)早期胃癌及其癌前病變切實(shí)可行的最重要手段。朱燕華等[17]對370例GIN患者進(jìn)行隨訪，LGIN組隨訪間隔2～3個(gè)月，HGIN組隨訪間隔1～2個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HGIN組胃癌檢出率顯著高于LGIN組(42.50%對8.97%)，兩組胃癌檢出率均顯著高于同期普通人群。

長期隨訪工作耗時(shí)、耗力，如何用最低成本達(dá)到最佳的治療效果值得探討。有研究認(rèn)為，診斷為LGIN的第1年內(nèi)，可每隔2～3個(gè)月隨訪1次，如兩次檢查均陰性，可間隔6個(gè)月隨訪1次，后面可逐漸延長至每年隨訪1次[18]。肖強(qiáng)等[19]發(fā)現(xiàn)，如GIN患者年齡>45歲、病變位于賁門部、病變表面有凹陷、直徑>15 mm、有異型增生性腸化生、伴Hp感染，其進(jìn)展為胃癌的可能性較大。因此，應(yīng)根據(jù)GIN患者的癌變危險(xiǎn)因素，有針對性地篩選出高風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)行個(gè)體化監(jiān)測隨訪評估，這將會(huì)是未來早期胃癌篩查的合理選擇。

2. Hp根除治療：Hp感染是導(dǎo)致胃黏膜病變?nèi)缥秆?、萎縮、腸化生、異型增生、胃癌的重要病因。Hp的致病機(jī)制較復(fù)雜，主要與細(xì)菌毒力因子、炎癥、免疫反應(yīng)、宿主因素等有關(guān)。有研究指出，Hp感染會(huì)上調(diào)多種促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、NF-κB，調(diào)控T細(xì)胞的表達(dá)和分泌，促進(jìn)胃炎和胃癌的發(fā)生、發(fā)展[20]。根除Hp可消除胃黏膜炎性反應(yīng)，減緩胃黏膜萎縮過程，甚至可能在部分癌前病變患者中實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[21]。根除Hp時(shí)間節(jié)點(diǎn)的選擇非常重要，在黏膜萎縮和腸化生發(fā)生前進(jìn)行干預(yù)可明顯降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，反之則可能收效甚微[22-23]。因此在胃癌前病變早期階段行Hp根除治療可能更有助于預(yù)防胃癌的發(fā)生。

3. 內(nèi)鏡或手術(shù)治療：內(nèi)鏡治療對許多病變的療效與外科治療等同，已成胃癌前病變和早期胃癌的新興治療方法。目前內(nèi)鏡下治療主要包括氬離子凝固術(shù)、高頻電治療、內(nèi)鏡下激光治療、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)等，其中EMR和ESD已成為治療GIN的有效手段。

LGIN進(jìn)展相對緩慢，但近年研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前胃鏡活檢診斷與術(shù)后病理診斷存在不同程度的差異[24-25]。因此，建議LGIN患者除接受藥物治療和規(guī)律內(nèi)鏡復(fù)查外，必要時(shí)應(yīng)結(jié)合染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、激光共聚焦顯微內(nèi)鏡等進(jìn)行精查，同時(shí)行靶向活檢。HGIN與胃癌的關(guān)系極為密切，其中部分可演變成胃癌，另一部分本身已為浸潤性癌。因此，內(nèi)鏡下高度懷疑且經(jīng)治療后病灶持續(xù)存在者，可行EMR、ESD等內(nèi)鏡下治療，甚至手術(shù)探查[26]。

內(nèi)鏡下治療GIN是安全有效的，相對于外科手術(shù)，EMR和ESD治療創(chuàng)傷小、成本低，患者依從性好，且對患者生活質(zhì)量影響小。如病灶較大、較深或有外周可疑淋巴結(jié)的情況下，應(yīng)考慮外科手術(shù)。

四、結(jié)語

GIN是胃癌前驅(qū)病變中的重要階段，針對GIN的分子遺傳學(xué)研究為臨床診斷和治療提供了極大的幫助。新型診斷工具，如MSI分析、甲基化檢測、各種癌基因和抑癌基因表達(dá)的檢測以及端粒酶分析等，可從微觀水平及早發(fā)現(xiàn)GIN，提高早期胃癌的檢出率，從而為臨床醫(yī)師選擇最佳的治療策略提供參考。對GIN患者的隨訪策略、安全性、內(nèi)鏡下治療的可靠性、選擇外科手術(shù)的時(shí)機(jī)等還需進(jìn)一步研究，從而使GIN的治療方案不斷規(guī)范和完善。