非酒精性脂肪性肝病合并結(jié)直腸息肉的生物學(xué)特性分析

俞驍珺 謝 玲 周郁芬 袁曉琴 許蘭濤 吳云林 陳 平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科(201801)

背景：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與結(jié)直腸息肉具有共同的發(fā)病因素，研究兩者間的關(guān)系有助于結(jié)直腸腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和治療。目的：比較合并NAFLD與非NAFLD結(jié)直腸息肉患者息肉生物學(xué)特性的差異。方法：收集2013年1月—2017年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院就診的結(jié)直腸息肉患者673例，根據(jù)是否合并NAFLD分為NAFLD組和對照組，比較兩組間息肉分布部位、數(shù)量、形態(tài)、大小、病理學(xué)診斷的差異。結(jié)果：與對照組相比，NAFLD組多發(fā)性息肉占比較高，直徑1.0 cm以上的息肉和含絨毛結(jié)構(gòu)的進展期腺瘤更多見，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組間息肉分布部位和息肉形態(tài)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分別按性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)進行分層分析，NAFLD組直徑1.0 cm以上的息肉占比仍顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論：NAFLD對結(jié)直腸息肉的發(fā)生存在一定影響，此類患者的息肉具有體積大、多發(fā)性、進展期腺瘤發(fā)生率高的特點，因此臨床上應(yīng)重視NAFLD患者的結(jié)腸鏡篩查。

隨著現(xiàn)代社會生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的發(fā)病率逐漸增高[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)散發(fā)性結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生與飲食因素、肥胖、缺乏運動等相關(guān)[2]，而這些因素同時也是NAFLD的重要發(fā)病因素[1]，由此認(rèn)為NAFLD可能影響結(jié)直腸息肉的發(fā)生。本研究通過回顧性調(diào)查673例結(jié)直腸息肉患者，比較合并NAFLD與非NAFLD患者息肉生物學(xué)特性的差異，分析NAFLD與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性，以期為指導(dǎo)NAFLD患者結(jié)直腸息肉的篩查提供參考。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)納入2013年1月—2017年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院就診、符合條件的結(jié)直腸息肉患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料和結(jié)腸鏡檢查資料完整，內(nèi)鏡圖片清晰，有息肉組織病理學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非NAFLD肝病患者，包括已治愈的病毒性肝炎；②長期大量飲酒但B超檢查未發(fā)現(xiàn)脂肪肝；③明確有其他腸道疾??；④長期服用阿司匹林或其他非甾體消炎藥(NSAIDs)；⑤惡性腫瘤病史；⑥明確的胃腸道惡性腫瘤家族史或家族性息肉病。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，入選患者均知情同意。

二、方法

研究對象于結(jié)腸鏡檢查前完成臨床資料采集(包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量等)，并完善肝臟B超檢查。檢查前流質(zhì)飲食1 d(便秘患者流質(zhì)飲食3 d)，檢查前夜服用比沙可啶腸溶片(便塞停?) 5 mg，檢查前6 h服用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散(恒康正清?) 2 000 mL進行腸道準(zhǔn)備，檢查過程中對發(fā)現(xiàn)的息肉進行觀察，包括息肉分布部位、數(shù)量、形態(tài)、大小，并根據(jù)息肉情況行活檢或內(nèi)鏡下切除，所得組織標(biāo)本行病理學(xué)診斷。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD的入選和診斷參考中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年1月修訂)》中的NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或工作定義[1]。據(jù)此將入選患者分為NAFLD組和對照組(非NAFLD組)。

結(jié)直腸息肉病理分型參考2000年WHO結(jié)直腸腫瘤病理學(xué)分類[3]，分為腺瘤性、增生性、錯構(gòu)瘤性和炎性息肉，后三者在本研究中歸為非腺瘤性息肉。腺瘤性息肉進一步分為管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤和鋸齒狀腺瘤；腺瘤早期定義為單腺窩腺瘤或寡腺窩腺瘤。多發(fā)性息肉生物學(xué)特性的描述采用直徑最大或病理級別最高者，如兩者非同一枚息肉，取病理級別較高者。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共納入673例符合條件的結(jié)直腸息肉患者，其中262例合并NAFLD(NAFLD組)，411例不合并NAFLD(對照組)，兩組間性別和年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計 學(xué)意義(P>0.05)，NAFLD組平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)較高，超重者占比明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 NAFLD組與對照組一般情況比較

二、息肉生物學(xué)特性

1. 總體特性：NAFLD組息肉分布部位與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但多發(fā)性息肉占比高于對照組(P<0.05)；兩組息肉形態(tài)均以亞蒂為主(P>0.05)；NAFLD組息肉直徑1.0～2.0 cm 者最多(48.5%)，對照組則以0.5～1.0 cm的息肉為主(48.9%)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2～5)。

表2 NAFLD組與對照組息肉分布部位比較n(%)

表3 NAFLD組與對照組息肉數(shù)量比較n(%)

表4 NAFLD組與對照組息肉形態(tài)比較n(%)

表5 NAFLD組與對照組息肉大小比較n(%)

兩組息肉病理均以管狀腺瘤為主，但NAFLD組非腺瘤性息肉和腺瘤早期占比低于對照組，管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和鋸齒狀腺瘤占比高于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表6)。

2. 分層分析：進一步根據(jù)性別、年齡、BMI分層，分析NAFLD組與對照組間息肉生物學(xué)特性的差異。

①性別分層：無論是在男性還是女性患者中，NAFLD組與對照組在息肉分布部位、數(shù)量、形態(tài)、病理方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但男、女性NAFLD組息肉直徑1.0～2.0 cm和≥2.0 cm者占比 均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表7)。

②年齡分層：在青中年患者中，NAFLD組與對照組在息肉分布部位、數(shù)量、形態(tài)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組間息肉大小和病理則存在顯著差異(P<0.05)，NAFLD組息肉直徑1.0～2.0 cm和≥2.0 cm者以及管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤占比高于對照組，而對照組非腺瘤和腺瘤早期占比高于NAFLD組(表8)。

表6 NAFLD組與對照組息肉病理比較n(%)

表7 根據(jù)性別分層NAFLD組與對照組息肉生物學(xué)特性比較n(%)

表8 根據(jù)年齡分層NAFLD組與對照組息肉生物學(xué)特性比較n(%)

在老年患者中，NAFLD組與對照組在息肉分布部位、形態(tài)、病理方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組間息肉數(shù)量和大小則存在顯著差異(P<0.05)，NAFLD組多發(fā)性息肉和息肉直徑≥2.0 cm 者占比高于對照組，0.5～1.0 cm的息肉占比低于對照組(表8)。

③BMI分層：無論是在非超重還是超重患者中，NAFLD組與對照組在息肉分布部位、數(shù)量、形態(tài)、病理方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在息肉大小方面，非超重NAFLD組息肉直徑以1.0～2.0 cm為主，非超重對照組則以0.5～1.0 cm為主，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；超重NAFLD組息肉直徑≥2.0 cm者占比明顯高于超重對照組，0.5～1.0 cm的息肉占比則明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表9)。

討 論

結(jié)直腸息肉，尤其是腺瘤性息肉(包括鋸齒狀腺瘤)已被證實與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。除了基因?qū)用娴囊蛩?，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)性結(jié)直腸腫瘤與個人生活方式和飲食習(xí)慣有密切聯(lián)系，包括缺乏運動、超重、向心性肥胖、高脂飲食、吸煙等[2]，而這些也多是NAFLD發(fā)病的危險因素[1]。近年有2篇系統(tǒng)綜述提出NAFLD與結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性[4-5]，因此研究兩者間的關(guān)系有助于結(jié)直腸腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和治療。

本研究入組患者均排除腫瘤個人史和家族史，且無其他腸道慢性疾病影響結(jié)直腸息肉的發(fā)生。分析顯示在息肉發(fā)生部位和形態(tài)學(xué)方面，NAFLD組與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但NAFLD患者的息肉更傾向于多發(fā)性，直徑相對較大(≥1.0 cm者超過60%)，相關(guān)meta分析亦顯示NAFLD與結(jié)直腸腺瘤數(shù)量顯著相關(guān)[4-5]。在組織病理學(xué)方面，本研究結(jié)果顯示NAFLD組含絨毛結(jié)構(gòu)的進展期腺瘤占比高于對照組。Wong等[6]關(guān)于NAFLD與結(jié)直腸腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)組進展期腺瘤占比顯著高于對照組。Stadlmayr等[7]的研究則顯示NAFLD組管狀腺瘤較多，進展期腺瘤占比與對照組相比無明顯差異。盡管不同研究間結(jié)果略有差異，但數(shù)據(jù)均顯示NAFLD人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率明顯高于一般人群，推測可能與NAFLD的慢性炎癥狀態(tài)以及激素水平異常有關(guān)。

表9 根據(jù)BMI分層NAFLD組與對照組息肉生物學(xué)特性比較n(%)

NAFLD是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清炎癥因子水平較正常人明顯增高[8-9]，其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-8等被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險顯著相關(guān)[10-11]。這些促炎細胞因子通過調(diào)控機體免疫，在一定程度上可刺激細胞生長甚至誘導(dǎo)細胞惡性轉(zhuǎn)化，在多種促炎因素的共同作用下，最終導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤發(fā)生甚至癌變。同理，長期服用阿司匹林或其他NSAIDs類藥物可能通過抑制炎癥反應(yīng)降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[12]。

激素水平是另一個影響NAFLD患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的重要因素。胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的危險因素之一[1]，同時與結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌密切相關(guān)[13]。升高的胰島素可通過調(diào)節(jié)肝臟生長激素受體數(shù)量以及減少胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)上調(diào)胰島素樣生長因子1(IGF-1)，經(jīng)由IGF-1信號途徑抑制細胞凋亡，促進細胞惡性增殖[14-15]。此外，相較于正常人，NAFLD患者血脂聯(lián)素水平降低、瘦素水平增高[16-17]。兩者均為脂肪代謝軸中重要的激素，脂聯(lián)素與胰島素抵抗呈負相關(guān)，并具有抗癌作用，可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成[18]；與之相反，瘦素是一種促癌因素，并與胰島素抵抗呈正相關(guān)，可通過多種信號途徑促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲[19-20]。研究[20-22]證實兩者均參與影響結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

此外，NAFLD患者普遍存在腸道菌群紊亂現(xiàn)象，而腸道微生態(tài)失調(diào)對結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生有一定影響[23-24]，具體機制有待進一步研究。

本研究分層數(shù)據(jù)分析顯示，性別、年齡、超重因素對NAFLD與結(jié)直腸息肉的關(guān)系僅在個別數(shù)據(jù)上產(chǎn)生影響，其中青中年NAFLD患者息肉病理為進展期腺瘤者占比高于對照組，老年NAFLD患者多發(fā)性息肉占比高于對照組；三個因素的分層分析均進一步表明NAFLD患者大息肉比例更高。鑒于本研究納入的樣本分層后部分組別病例數(shù)過少，今后需擴大樣本量作進一步分析、討論。

綜上所述，NAFLD對結(jié)直腸息肉的發(fā)生存在一定影響，此類患者的息肉具有體積大、多發(fā)性、進展期腺瘤發(fā)生率高的特點，因此臨床上應(yīng)重視NAFLD患者的結(jié)腸鏡篩查。對于結(jié)腸鏡檢查結(jié)果正常的NAFLD患者，也應(yīng)積極治療NAFLD，鼓勵其改變生活方式和飲食結(jié)構(gòu)、控制體質(zhì)量，以預(yù)防結(jié)直腸息肉發(fā)生。