胃神經(jīng)內分泌腫瘤的精準診治

徐天銘 李景南

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科(100730)

胃神經(jīng)內分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neo-plasms, G-NENs)是一類起源于腸嗜鉻樣細胞(enterochromaffin-like cell, ECL細胞)的少見腫瘤。近30年來，隨著消化內鏡的廣泛應用、內鏡技術的進步以及對疾病認識的不斷提高，G-NENs發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。G-NENs的發(fā)病率存在地域和人種差異，西方國家G-NENs占胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)的5%～23%，亞洲地區(qū)G-NENs占GEP-NENs的4.3%～26.1%[1-2]。G-NENs多為惰性生長，但也可能迅速進展，后者病程與胃腺癌具有一定相似性。G-NENs發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質性和復雜性，患者的治療決策依賴于腫瘤臨床分型和多學科綜合治療。

一、G-NENs的分型

2016年歐洲神經(jīng)內分泌腫瘤學會(ENETS)相關指南將G-NENs分為三型(表1)[3]。1型和2型G-NENs存在胃泌素升高，提示腫瘤發(fā)生可能與胃泌素相關。胃泌素可與ECL細胞表面的膽囊收縮素B受體(cholecystokinin B receptor, CCKBR)結合。CCKBR與胃泌素的親和力是膽囊收縮素的1 000倍，大量胃泌素刺激CCKBR基因表達，促進胃上皮細胞增殖，激活ECL細胞，而ECL細胞異常增生增加腫瘤發(fā)生風險。此外，人ATP4a基因編碼質子泵，該基因錯義突變(p.R703C)導致胃酸分泌減少，繼發(fā)高胃泌素血癥，可能與G-NENs的發(fā)生相關[4]。2型G-NENs與多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征1型(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN-1)相關。MEN1基因是MEN-1的關鍵致病基因之一，編碼menin蛋白，后者與細胞生長、發(fā)育過程中的重要調控蛋白如JunD、Smad3、nm23H1、p53等存在相互作用，若MEN1基因缺失，甲狀旁腺、胰島細胞、垂體等內分泌腺散發(fā)腫瘤的發(fā)生率將明顯增高。約31%的散發(fā)胃泌素瘤存在MEN1基因突變[5]。G-NENs，特別是3型G-NENs的病因目前尚不明確，可能與散發(fā)基因突變有關，有待進一步研究。

表1 G-NENs分型

《中國胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤專家共識(2016年版)》將G-NENs分為四型，即將分化良好的G-NENs分為三型，各型界定同ENETS指南(2016年版)，而將分化差的胃神經(jīng)內分泌癌歸為4型[6]。張盼等[7]對241例G-NENs的臨床病理特點和預后進行總結分析，發(fā)現(xiàn)隨訪期內3型患者總體生存率為79.3%，4型患者總體生存率為39.2%，兩組間差異有統(tǒng)計學意義。因此，我國提出的G-NENs四型分類法具有實際臨床意義，可指導預后評估。

二、G-NENs的精準診斷

1. 臨床表現(xiàn)：G-NENs的臨床表現(xiàn)具有高度異質性，主要包括早飽、納差、腹痛、腹脹、上腹不適等，部分患者可無明顯臨床癥狀。1型G-NENs繼發(fā)于自身免疫性胃炎，胃壁細胞破壞，胃酸、內因子分泌減少，影響鐵、維生素B12吸收，常合并缺鐵性貧血或巨幼細胞性貧血。2型G-NENs合并高胃泌素血癥，常表現(xiàn)為難治性消化性潰瘍、上腹部疼痛、腹瀉等。部分2型G-NENs由于合并甲狀旁腺、胰島細胞、垂體腫瘤，可表現(xiàn)為高鈣血癥、腎結石、反復發(fā)作的低血糖、移行性壞死性紅斑、閉經(jīng)、溢乳等癥狀。垂體腫瘤較大時可出現(xiàn)局部壓迫癥狀，如頭痛、視野缺損等。3型G-NENs壓迫或侵襲周圍組織，可有腸梗阻、消化道出血等癥狀。發(fā)生肝轉移者可能合并面色潮紅、心動過速、高血壓或低血壓等類癌綜合征表現(xiàn)[8]。

2. 實驗室檢查：血清嗜鉻粒蛋白(chromogranin A, CgA)是神經(jīng)內分泌腫瘤最重要、最具臨床意義的腫瘤標記物，有助于腫瘤診斷、療效評估和患者隨訪。CgA診斷神經(jīng)內分泌腫瘤的敏感性和特異性為60%～90%。但在應用質子泵抑制劑(PPI)、肝硬化、腎功能障礙、心力衰竭、慢性萎縮性胃炎或合并自身免疫性疾病的患者中，血清CgA水平可能假陽性升高。30%～50%的神經(jīng)內分泌腫瘤患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平升高，NSE明顯升高多提示高病理級別腫瘤[9]。

1型和2型G-NENs均合并高胃泌素血癥，如臨床懷疑G-NENs，應篩查血清胃泌素和胃內pH值，1型胃內pH值明顯升高，2型則明顯降低。1型G-NENs還應評估血清鐵和維生素B12水平，完善壁細胞抗體、內因子抗體等檢查。2型G-NENs與MEN-1相關，應同時完善甲狀腺、甲狀旁腺、垂體、胰腺等腺體的內分泌功能評估。

3. 消化道內鏡檢查：1型和2型G-NENs內鏡下多表現(xiàn)為息肉樣隆起，病變多局限于黏膜層或黏膜下層，可分布于胃腔賁門至幽門的任何部位，以胃體部最為多見。1型G-NENs多伴有慢性萎縮性胃炎。與1型G-NENs相比，2型G-NENs腫瘤浸潤肌層、侵襲血管、淋巴結和遠處臟器轉移風險較高，且多伴有消化性潰瘍。3型G-NENs內鏡表現(xiàn)多樣，包括巨大息肉、多結節(jié)樣隆起、潰瘍性病變等，其生物學行為與胃癌類似，與1型和2型G-NENs相比更易出現(xiàn)淋巴結和血行轉移。對于疑為G-NENs的胃部病變，如息肉直徑>1～2 cm或表現(xiàn)為巨大潰瘍，應行內鏡超聲檢查評估病變浸潤深度以及有無周圍淋巴結轉移[10]。

4. 影像學檢查：CT和MRI檢查可幫助判斷有無淋巴結和遠處臟器轉移，有助于評估受累部位和腫瘤分期。低病理級別G-NENs主要表現(xiàn)為息肉樣或結節(jié)樣隆起，高病理級別G-NENs可表現(xiàn)為局部胃壁不規(guī)則增厚或潰瘍，病變向漿膜外生長。G-NENs起源于ECL細胞，主要位于黏膜層和黏膜下層，屬于富血供腫瘤，增強掃描時腫瘤強化，但腫瘤增強速率和消退速率不一，結合臨床表現(xiàn)和神經(jīng)內分泌腫瘤標記物檢查結果，診斷并不困難。磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)序列是診斷神經(jīng)內分泌腫瘤的重要序列。研究[11]發(fā)現(xiàn)，對GEP-NENs而言，全身DWI的診斷敏感性、特異 性和準確性均優(yōu)于生長抑素受體閃爍成像(somatostatin receptor scintigraphy, SSRS)(敏感性：72%對60%；特異性：100%對99%；準確性：91%對86%)。G-NENs DWI多呈高信號，動態(tài)增強掃描可反映瘤體血供以及瘤體與周圍血管的關系。18F-FDG PET/CT、68Ga-DOTATATE PET/CT等功能性顯像技術有助于G-NENs的診斷。相關系統(tǒng)綜述顯示，68Ga-DOTATATE PET/CT診斷神經(jīng)內分泌腫瘤的敏感性為90.9%(95% CI: 81.4%～96.4%)，特異性為90.6%(95% CI: 77.8%～96.1%)，準確性高于SSRS[12]，提示其對于篩查神經(jīng)內分泌腫瘤具有極高的潛力。18F-FDG PET/CT主要反映腫瘤細胞增殖和葡萄糖代謝能力，與G-NENs的惡性程度相關。

5. 組織病理學檢查：G-NENs臨床表現(xiàn)形式多樣，僅憑臨床癥狀、內鏡特點或影像學表現(xiàn)診斷誤診率較高，確診依賴于組織病理學檢查。G-NENs的病理學診斷需滿足以下條件：①具有典型組織病理學形態(tài)特點，如腫瘤細胞排列成巢狀、小梁狀或腺管樣，細胞形態(tài)均勻一致，胞內含有顆粒，但神經(jīng)內分泌癌的形態(tài)特點與惡性腫瘤類似；②表達神經(jīng)內分泌腫瘤相關標記物，如突觸素、CgA、NSE等。有時為與非上皮性惡性腫瘤鑒別，需加做廣譜角蛋白(AE1/AE3)、CK7、CK20以幫助判斷腫瘤是否為上皮來源[13]。G-NENs的分級參照2010年WHO 神經(jīng)內分泌腫瘤分級標準，根據(jù)核分裂象數(shù)和Ki-67陽性指數(shù)評估腫瘤增殖活性(表2)。對于手術切除標本，根據(jù)腫瘤大小、浸潤程度、切緣情況、淋巴結和遠處轉移等信息，根據(jù)2010年WHO TNM分期系統(tǒng)明確TNM分期。

三、G-NENs的精準治療

G-NENs是一種實體腫瘤，與其他實體腫瘤一樣，手術為其主要根治手段，治療目的是降低腫瘤負荷、緩解癥狀、改善預后。G-NENs的治療應綜合考慮腫瘤功能狀態(tài)、臨床分型、病理分級、生長抑素受體(somatostatin receptor, SSR)表達水平、是否可以手術切除以及有無遠處轉移等因素。G-NENs治療方案的制訂需消化內科、外科、放射科、放療科、腫瘤科等多學科協(xié)作，以避免單一治療手段的局限性，為患者提供個體化、全面化的治療方案，從而改善患者預后。 G-NENs的治療流程見圖1。

表2 2010 WHO神經(jīng)內分泌腫瘤分級標準

注：如核分裂象數(shù)與Ki-67陽性指數(shù)不在同一等級，以兩者中等級較高者為準

1. 1型G-NENs：1型G-NENs多局限于黏膜層或黏膜下層，常為胃底、胃體多發(fā)、散在的小息肉，淋巴結轉移率低于2.5%，遠處臟器如肝轉移風險小于2.5×10-4。由于1型G-NENs多為惰性生長，低風險病灶可長期隨訪觀察。有研究者推薦以活檢鉗鉗除所有可見病灶，對于>5 mm的病灶行內鏡黏膜切除術[14]。由于內鏡操作存在出血、穿孔等潛在風險，現(xiàn)尚無隨機對照試驗證實積極治療微小病灶具有明確獲益，因此目前ENETS指南推薦：對于≥1 cm的腫瘤，可考慮內鏡下切除。但1型G-NENs存在累及固有肌層甚至轉移風險，建議術前行內鏡超聲檢查評估腫瘤浸潤深度，明確是否有胃周淋巴結轉移，如腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層、無淋巴結轉移，可選擇內鏡黏膜下剝離術、內鏡黏膜切除術等方法切除病灶。不論G-NENs是局限性腫瘤還是轉移性腫瘤，手術目標均為完整切除腫瘤。1型G-NENs如腫瘤浸潤超過黏膜下層、術后切緣陽性、存在遠處轉移、淋巴結轉移，建議行外科根治性手術聯(lián)合淋巴結清掃[15]。理論上胃竇切除可抑制高胃泌素血癥、限制ECL生長，但胃竇切除術存在胃排空障礙、腸梗阻、傾倒綜合征、殘胃癌等并發(fā)癥，約30%的患者胃竇切除術后臨床癥狀持續(xù)不緩解，可能與其他部位仍有G細胞有關，因此目前對于胃竇切除術尚存爭議。

生長抑素類似物(somatostatin analogue, SSA)雖有助于緩解1型G-NENs，但目前在患者中應用有限，主要是由于尚未對其與選擇長期隨訪監(jiān)測的患者進行預后比較，因此暫不推薦早期患者使用SSA。符合以下條件的1型G-NENs患者，可嘗試SSA治療：①SSR陽性，Ki-67陽性指數(shù)較低且存在遠處轉移灶；②內鏡下難以根除的多發(fā)小病灶；③切除后多次復發(fā)等[16]。常見SSA制劑包括奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽等。此外，netazepide是高選擇性胃泌素/CCK-2受體拮抗劑，能阻斷慢性萎縮性胃炎繼發(fā)的高胃泌素血癥對ECL細胞的生長刺激作用，從而抑制1型G-NENs生長。研究[17]顯示netazepide能有效降低1型G-NENs患者的腫瘤負荷以及循環(huán)中的胃泌素、CgA水平，但停藥后存在病情反復。由于缺乏足夠高級別的臨床證據(jù)支持，netazepide的應用需進一步研究驗證。

2. 2型G-NENs：2型G-NENs常表現(xiàn)為多發(fā)小息肉(<1 cm)，病灶通常位于黏膜-黏膜下層。除內鏡下切除病灶外，如病灶>2 cm、胃內多發(fā)病灶或腫瘤侵及肌層，可考慮外科手術治療。2型G-NENs手術治療的目的是去除高胃泌素血癥的根源。胃泌素瘤常見于十二指腸和胰腺，胃泌素瘤根治術后高胃泌素血癥解除，胃內病灶可能縮小甚至消失。如無法明確胃泌素來源，根據(jù)患者意愿、是否耐受手術以及有無手術禁忌證，全胃切除術也是一種治療選擇，但手術可能導致嚴重遠期并發(fā)癥，不作為常規(guī)治療推薦。2型G-NENs合并高胃泌素血癥，除有創(chuàng)治療外，不能手術切除病灶或無法明確胃泌素來源的患者可使用SSA抑制胃泌素分泌和腫瘤細胞增殖。對于難治性腫瘤、腫瘤耐藥等情況，可選擇增加SSA給藥頻率[18]。長期使用PPI或H2受體拮抗劑類藥物抑制胃酸分泌，可反饋性引起胃泌素分泌增多，高胃泌素血癥導致ECL細胞過度增殖，進而增加G-NENs發(fā)生風險[19]。但對于高胃泌素血癥導致胃巨大潰瘍伴或不伴潰瘍出血的患者，可短期應用大劑量PPI，通常為常規(guī)劑量的2倍以上，以減輕臨床癥狀[20]。

3. 3型G-NENs：3型G-NENs多為單發(fā)病灶，形態(tài)可呈息肉樣、潰瘍樣或菜花樣，病灶浸潤常超過黏膜下層，約70%的患者合并淋巴結或遠處轉移。對于3型G-NENs，雖然部分小病灶(≤1 cm)可采用內鏡下切除術，但鑒于腫瘤自身的病理類型和行為特點，按胃腺癌手術原則行外科治療(部分或全胃切除術合并淋巴結清掃)仍是首選治療策略。肝臟是最常見的轉移部位，對于僅有肝轉移者，如絕大部分轉移灶局限于同一肝葉，建議首選手術切除。有研究[21]對85例行原位肝移植的轉移性神經(jīng)內分泌腫瘤患者的療效進行系統(tǒng)評價，5年總體生存率為52%，不良預后因素包括腫瘤侵犯大血管和既往上腹部大型手術史。由于接受原位肝移植治療的患者數(shù)量較少，療效存在爭議，故尚不作為常規(guī)推薦治療手段。如肝轉移灶不可切除，可考慮局部動脈栓塞、射頻消融、冷凍消融等治療手段，有效率約為50%。研究[22]發(fā)現(xiàn)G-NENs根治術后5年復發(fā)率為37%，腫瘤侵及深層胃壁、存在淋巴結和遠處臟器轉移、血中性粒細胞/淋巴細胞比值升高、病理學低分化提示G-NENs根治術后復發(fā)、轉移和死亡風險較高。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)發(fā)布的指南，神經(jīng)內分泌腫瘤手術切除后第1～2年應至少每隔6個月進行一次體格檢查，包括上消化道內鏡、腹部CT或MRI、血清CgA檢測等以綜合評估疾病有無復發(fā)或進展；此后四年建議每年進行一次綜合評估，然后隨訪時間延長至每兩年一次直至術后10年[23]。盡管隨訪方案仍存在一定爭議，但對具有病灶大、侵襲漿膜、病理學分級高或脈管浸潤等高危因素的患者，建議手術治療后規(guī)律隨訪。

G-NENs患者如存在肝外轉移灶或廣泛轉移，可考慮系統(tǒng)治療，包括生物治療、靶向藥物治療、化療、肽受體放射性核素治療(peptide receptor radio-nuclide therapy, PRRT)等。

①生物治療： 大部分G-NENs表達SSR，主要為SSR2亞型。盡管目前尚無SSA和(或)干擾素-α(IFN-α)抗腫瘤作用的直接證據(jù)，但多項研究顯示兩者能抑制40%～70% G-NENs患者的腫瘤生長。PROMID研究[24]顯示，在轉移性中腸神經(jīng)內分泌腫瘤患者中，長效奧曲肽對于肝臟腫瘤負荷較低者可延長總體生存期。IFN-α具有誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡的作用，同時參與免疫調控、抑制新生血管生長，但由于其存在流感樣癥狀、血小板減少、粒細胞缺乏等不良反應，不推薦作為G-NENs的一線治療藥物。臨床合并類癌綜合征的G-NENs患者，如SSA單藥治療效果欠佳，可考慮SSA聯(lián)合IFN-α治療，IFN-α推薦劑量為3～9 MU/次，每周3～7次。Telotristat ethyl是一種口服色氨酸羥化酶抑制劑，可抑制體內5-羥色胺合成，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)已批準其用于治療難治性類癌綜合征的腹瀉癥狀[25]。

圖1 G-NENs治療流程圖

②靶向藥物：依維莫司是雷帕霉素類似物，可抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物(mTORC)中的mTORC1。RADIANT-4研究[26]納入分化良好(G1-G2)的進展期無功能肺或胃腸道神經(jīng)內分泌腫瘤患者，與安慰劑相比，依維莫司能明顯延長無進展生存期(中位無進展生存期：11.0個月對3.9個月)；依維莫司治療無功能非胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤的客觀緩解率為2%，疾病控制率為82.4%，主要作用為延緩疾病進展，在誘導腫瘤緩解方面效果不明顯。舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用于血管內皮生長因子受體、c-KIT、血小板衍生生長因子受體-α等多個位點，可減少腫瘤新生血管形成，誘導腫瘤壞死。舒尼替尼在治療進展期胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤方面取得良好效果，但尚無高級別臨床證據(jù)證實其對G-NENs有效，故目前尚不常規(guī)推薦舒尼替尼用于治療G-NENs。貝伐珠單抗可選擇性與血管內皮生長因子結合并阻斷其生物活性，未來是否可用于G-NENs的治療有待進一步研究明確。

③化療：G-NENs發(fā)病率較低，因此尚無高效化療方案的大規(guī)模病例研究報道，進展期神經(jīng)內分泌癌的藥物治療仍是鉑類聯(lián)合依托泊苷或聯(lián)合伊立替康方案。多項研究顯示，5-氟尿嘧啶、鏈脲霉素或阿霉素單藥治療轉移性類癌客觀有效率低于10%。G-NENs化療的主要目的是維持疾病穩(wěn)定、延緩疾病進展、延長無進展生存期，實現(xiàn)腫瘤分期降級或誘導腫瘤緩解的效果不理想。

④PRRT：如SSRS提示病灶存在放射性攝取，PRRT可作為一種治療選擇。多項歐洲Ⅱ期臨床試驗證實PRRT在GEP-NENs中的總有效率為20%～40%，中位疾病進展期長達40個月。Ⅲ期隨機對照NETTER-1臨床試驗結果顯示，在分化良好的SSR陽性轉移性中腸神經(jīng)內分泌腫瘤患者中， PRRT聯(lián)合長效奧曲肽與單用大劑量長效奧曲肽相比能明顯改善患者20個月時的無進展生存率(65.2%對10.8%)[27]。由于缺乏充分前瞻性研究結果，且PRRT可能導致骨髓抑制等嚴重并發(fā)癥，目前該療法多用于SSA治療或化療失敗者。

四、結語

G-NENs是一類高度異質性的腫瘤，不同亞型G-NENs的生物學行為和治療方案存在一定差異，其診斷需結合臨床表現(xiàn)以及實驗室、內鏡、影像學、病理學檢查等多種手段，治療方式包括內鏡下切除、手術、生物治療、靶向藥物、化療、PRRT等。制訂治療方案時需綜合考慮腫瘤臨床分型、數(shù)目、大小、累及部位、有無遠處轉移等因素，全面評估，綜合衡量，實施個體化、精準化治療。