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    α2腎上腺素受體對術(shù)后痛覺敏化的調(diào)控

    2018-03-03 02:12:41劉晴晴劉永哲綜述高明龍審校
    武警醫(yī)學(xué) 2018年2期
    關(guān)鍵詞:敏化激動劑咪定

    劉晴晴,劉永哲 綜述 高明龍 審校

    隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和進步,患者對治療效果、治療過程舒適度的期望值也日益增高,無痛、舒適地度過圍術(shù)期是每個患者的良好愿望。然而,術(shù)后傷口疼痛是每個患者必須面對的問題。研究表明,目前術(shù)后中度至重度疼痛的發(fā)生率仍高達40%,術(shù)后疼痛不僅影響患者休息、影響創(chuàng)面的愈合,甚至可誘發(fā)心腦血管意外事件的發(fā)生[1]。全身麻醉蘇醒期的躁動53.49%也是源于疼痛[2],術(shù)中不合理用藥、治療不及時等因素可加重患者術(shù)后疼痛,出現(xiàn)痛覺敏化,尤其是術(shù)后長期、大劑量使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物可引起痛覺過敏[3-5](opioid-in-duced hyperalgesia, OIH) ,同時,持續(xù)的急性術(shù)后疼痛可能會導(dǎo)致慢性(神經(jīng)性)疼痛。眾多研究表明,α2同腎上腺素受體(alpha-2 adreno-receptor,αrece)參與了術(shù)后痛覺敏化的調(diào)控[6,7]。為此,筆者將從α2的分布與功能、α2-AR與痛覺過敏以及參與痛覺過敏調(diào)控的可能機制來進行闡述。

    1 α2-AR分布與功能

    作為G蛋白偶聯(lián)受體超家族之一,腎上腺素受體分為α受體和β受體,作為其中一個亞型的α2腎上腺素受體(α2-AR),其內(nèi)源性配體是腎上腺素(adrenalin NA)和去甲腎上腺素(noradrenalin NE),而外源性配體激動劑有可樂定、右美托咪定(dexmedetomidine DEX)等,抑制藥有育亨賓、阿替咪唑等,外源性配體是通過上調(diào)或者下調(diào)受體的表達從而影響內(nèi)源性配體的釋放來發(fā)揮其效應(yīng)。在α2-AR中的三個亞型(α2a-AR、α2b-AR、α2c-AR)中,α2a-AR主要分布在中樞的去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上,參與鎮(zhèn)靜、催眠和鎮(zhèn)痛等,而其鎮(zhèn)靜作用的受體上主要集中在藍斑核[8],α2-AR激動劑右美托咪定目前在臨床上應(yīng)用廣泛,不僅鎮(zhèn)靜效果好,而且對血流動力學(xué)影響較小,能夠顯著降低術(shù)后的躁動率。α2b-AR的分布以外周為主,主要參與血管收縮、抗寒顫和利尿等作用,而分布在紋狀體、海馬、嗅球、大腦皮層等的α2c-AR在學(xué)習(xí)和驚嚇等方面表現(xiàn)更加突出。而其參與疼痛調(diào)節(jié)的部位主要位于脊髓背角區(qū)域,在鞘內(nèi)注射右美托咪定與皮下嗎啡注射的模型中發(fā)現(xiàn)脊髓背角的α2-AR的各亞型都比對照組增加[9]。

    2 α2-AR與OIH

    痛覺過敏從來源上分為中樞性痛覺過敏和外周性痛覺過敏,在性質(zhì)上又分為機械痛覺過敏和熱痛覺過敏。其中比較特殊的一種是阿片類藥物引起的痛覺過敏,即OIH,主要表現(xiàn)也為痛閾下降、疼痛范圍擴大甚至出現(xiàn)接觸痛的情況,并且伴隨著患者生理心理應(yīng)激增加、血壓升高、心率加快,嚴重影響術(shù)后患者身體和心理的恢復(fù)。目前,阿片類藥物鎮(zhèn)痛效能強大,應(yīng)用也非常廣泛,不僅廣泛用于中重度疼痛的治療,也是麻醉過程中不可或缺的藥物之一,使得OIH引起了越來越多的重視。雖然OIH發(fā)生的確切機制尚未定論,但是無論是從中樞谷氨酸能系統(tǒng)、脊髓下行易化、μ受體功能改變,還是從遺傳、心理、個人差異等當面來說都獲得了大家的認可,這也要求我們在追求鎮(zhèn)痛效果的同時更要注意防范OIH的發(fā)生。

    Pirbudak[10]報道了1例結(jié)腸癌患者,發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射可樂定使患者疼痛減輕,這或許提示可樂定是一種有效治療OIH的方法。在大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫的模型中,可樂定和右美托咪定作為α2-AR激動劑都可以減輕機械痛覺過敏和熱痛覺過敏,而且發(fā)現(xiàn)右美托咪定更加顯著[11]。這提示我們,α2-AR可能在痛覺過敏的防治中扮演者重要的角色。在臨床麻醉中,瑞芬太尼增加電刺激引起的機械性痛覺過敏的面積的潛力已被證明[12], 臨床上瑞芬太尼的廣泛使用使得術(shù)后痛覺過敏的患者逐漸增加,但大量臨床研究表明無論是右美托咪定[13-15]與其他藥物合用,比如氯胺酮等,還是單獨使用[16,17]都可以有效的預(yù)防OIH 的發(fā)生。可見α2-AR與術(shù)后痛覺敏化密切相關(guān)。

    3 α2-AR對疼痛過敏調(diào)控的可能機制

    3.1 抑制炎性介質(zhì)釋放 在芬太尼誘發(fā)的大鼠痛覺過敏模型的實驗中發(fā)現(xiàn)促炎性因子PGE2和TNF-α增高[18],而且Oliveire等[19]在術(shù)后疼痛模型中證明肥大細胞脫顆??梢悦黠@減輕術(shù)后痛覺過敏,這也就說明痛覺過敏的發(fā)生過程中伴隨著炎癥因子的參與,在痛覺過敏的治療上也可以運用抗炎或者逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)為目標。研究顯示,損傷的坐骨神經(jīng)周圍注射可樂定可以降低免疫細胞促炎性因子(TNF-a,IL-6等)的釋放,因為促炎性因子可直接或者間接引起中樞敏化,促炎性因子的減少也降低了向中樞的傳送,阻止了中樞致敏[20],而且Yamakita[21]發(fā)現(xiàn)右美托咪定在延長左旋布比卡因鎮(zhèn)痛的過程就是通過抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)p38絲裂原活化蛋白激酶類磷酸化,表明了右美托咪定或許通過抗炎性的途徑可以預(yù)防外周的痛覺過敏。

    3.2 調(diào)節(jié)N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體 NMDA受體的激活以及內(nèi)源性谷氨酸增加是OIH產(chǎn)生的一個可能機制,而α2-AR激動劑右美托咪定對脊髓NMDA受體的調(diào)節(jié)可能通過N-甲基-D-天冬氨酸2B受體磷酸化來抑制受體激活[22], 在大鼠糖尿病神經(jīng)痛覺過敏模型中發(fā)現(xiàn)右美托咪啶可以減輕痛覺過敏,保護脊髓細胞免于凋亡死亡,其機制可能與右美托咪啶介導(dǎo)的抑制小膠質(zhì)細胞活化、減輕脊髓炎癥反應(yīng)、抑制谷氨酸生成有關(guān)[23],另外也有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定抑制突觸后電位也是由NMDA受體介導(dǎo)的,抑制A和C纖維痛覺傳入,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用[24]。這也提醒我們α2-AR對痛覺過敏的調(diào)節(jié)可能與NMDA受體密切聯(lián)系。

    3.3 通道蛋白的調(diào)節(jié) OIH的發(fā)生與NMDA受體密切相關(guān),而NMDA受體和α2-AR都屬于G蛋白家族,他們的功能的發(fā)揮離不開通道蛋白,研究表明右美托咪定預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的發(fā)生是通過右美托咪定能調(diào)節(jié)蛋白激酶C(PKC)、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII) 水平從而調(diào)節(jié)脊髓背角的膜轉(zhuǎn)運以及功能[25]??梢娫讦?-AR激動劑防治痛覺過敏的過程伴隨著通道蛋白的調(diào)節(jié)。

    術(shù)后痛覺敏化(包括OIH)形成的確切機制復(fù)雜,手術(shù)創(chuàng)傷、患者的緊張焦慮、術(shù)中短效阿片藥的應(yīng)用、術(shù)后鎮(zhèn)痛措施的延后和不足等等,都有可能導(dǎo)致術(shù)后痛覺敏化、患者術(shù)后疼痛程度加劇。目前多采用平衡鎮(zhèn)痛方案,以期減輕使用單一鎮(zhèn)痛藥物時的副作用,但是還需要注意的是,藥物的疊加也會帶來不良反應(yīng)的疊加,而α2-AR激動劑右美托咪定的應(yīng)用能夠通過多種作用途徑減輕患者術(shù)后的焦慮和疼痛,其對于痛覺過敏的防治也達到了滿意的效果。我們相信,隨著痛覺產(chǎn)生/調(diào)控機制的進一步闡明、術(shù)后痛覺敏化確切機制的研究深入、新的作用于不同靶點鎮(zhèn)痛藥物的出現(xiàn),能夠進一步優(yōu)化鎮(zhèn)痛方案,使患者術(shù)后能夠疼痛減輕或不再疼痛,在防治術(shù)后痛覺敏化的道路上再前進一步。

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