去甲斑蝥素對(duì)食管癌患者放化療效果的影響

吳炎卿，李長(zhǎng)江

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，屬于高度侵襲性腫瘤，在癌癥相關(guān)病死率中占第6位[1]。食管癌患者常采用放療加化療的治療方式，雖然放、化療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤輔助藥效果已得到認(rèn)可，并在腫瘤治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是單純放、化療毒副作用很強(qiáng)，常常給患者帶來(lái)各種不適癥狀，影響生活質(zhì)量，預(yù)后較差[2]。本研究通過(guò)觀察去甲斑蝥素輔助治療放化療的食管癌患者臨床療效及不良反應(yīng)，旨在為臨床研究提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2015-05至2017-02我院腫瘤科收治的食管癌患者68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床病理確診為食管癌；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(2)血常規(guī)、肝腎功能均正常；(3)Karnofsk評(píng)分≥60分；(4)無(wú)明確放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他腫瘤或已發(fā)生轉(zhuǎn)移者；(2)既往接受過(guò)放化療者；(3)患有精神疾病無(wú)法完成治療者；(4)合并嚴(yán)重惡液質(zhì)者及重要器官功能障礙者。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)同意，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法將68例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組34例。其中對(duì)照組男15例，女19例，平均年齡55.6歲；觀察組男16例，女18例，平均年齡57.3歲。兩組患者在性別分布，平均年齡等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.3 方法 對(duì)照組采用同步放、化療，放療采用瓦里安直線加速器6 MV高能X線外照射，調(diào)強(qiáng)放療，按常規(guī)分割劑量照射，2.0 Gy/次，PGTV吸收總劑量達(dá)到60～66 Gy。放療同時(shí)進(jìn)行化療，采用PF化療方案，第1～5天氟尿嘧啶500 mg/m2；甲酰四氫葉酸鈣200 mg/m2；第1～3天DDP 20 mg/m2；靜脈滴注。每3周重復(fù)，共2個(gè)周期，放療后2周給予鞏固化療。觀察組在和對(duì)照組采取相同的放、化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服去甲斑蝥素片(國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021299)，3片/次，每日2次，1個(gè)月為一個(gè)療程，共服用2～3個(gè)療程。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評(píng)價(jià) 按WHO實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)，(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；(2)部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及其最大垂直直徑的乘積縮小>50%，并無(wú)新病灶出現(xiàn)；(3)疾病穩(wěn)定(NC)：腫瘤兩徑乘積縮小及增大均≤25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；(4)疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤兩徑乘積增大均>25%，或出現(xiàn)新病灶。

總有效率(%)=完全緩解率(%)+部分緩解率(%)。兩組病例治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)近期療效。

1.4.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 比較兩組患者治療期間和治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性分級(jí)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4.3 放射性食管炎發(fā)生率 參照RTOG/EORTC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]，急性放射反應(yīng)可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)：Ⅰ級(jí)，吞咽輕度疼痛，普通止痛藥可緩解；Ⅱ級(jí)，吞咽中度疼痛，麻醉類止痛藥可緩解；Ⅲ級(jí)，嚴(yán)重吞咽疼痛且伴有脫水及體重下降>15%，需靜脈補(bǔ)液和鼻飼管；Ⅳ級(jí)，完全不能吞咽，出現(xiàn)放射性潰瘍、穿孔或瘺管。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，均數(shù)和率比較分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 經(jīng)過(guò)治療后，觀察組總有效率為85.29%，與對(duì)照組(總有效率為73.53%)相比明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組食管癌患者臨床療效比較 (n;%)

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

2.2 不良反應(yīng)比較 經(jīng)治療后，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均有骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)和肝腎功能損傷，主要是Ⅰ-Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，與對(duì)照組相比，觀察組的患者在白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和惡心嘔吐方面的不良反應(yīng)率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組食管癌患者藥物不良反應(yīng)比較 (n;%)

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

2.3 放射性食管炎比較 兩組患者經(jīng)治療后，觀察組患者放射性食管炎總發(fā)生率(47.06%)明顯低于對(duì)照組(79.41%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中觀察組Ⅰ-Ⅳ級(jí)四個(gè)級(jí)別放射性食管炎發(fā)生率分別與對(duì)照組相比降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 兩組食管癌患者放射性食管炎比較 (n;%)

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

3 討 論

食管癌是發(fā)生于食管上皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有惡性腫瘤的2%。我國(guó)是食管癌高發(fā)的國(guó)家之一。多數(shù)患者在診治時(shí)就已屬中晚期，錯(cuò)失進(jìn)行手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。放、化療是治療癌癥的常規(guī)手段，在食管癌的治療上也有一定的進(jìn)步，但是單純的放、化療難以達(dá)到根治的效果，且常會(huì)引起放射性食管炎、胃腸道癥狀甚至出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)[4-6]。特別是老年以及免疫功能低下的患者耐受劑量低，常因出現(xiàn)毒性反應(yīng)無(wú)法耐受而終止治療。因此，在放、化療的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用提高免疫力的藥物非常必要，既可減輕放化療導(dǎo)致的毒副作用，又可增強(qiáng)抗腫瘤效果。

據(jù)《本經(jīng)》記載，斑蝥性味辛、寒，有大毒，具有攻毒蝕瘡、逐瘀散結(jié)的功效。民間很早就用斑蝥蟲來(lái)治療腫瘤，但因其有強(qiáng)烈的泌尿系統(tǒng)刺激而屬劇毒藥。斑蝥素即是斑蝥的天然提取物，化學(xué)成分為半萜烯毒素。去甲斑蝥素是由去掉第2、3位甲基的斑蝥素制成的衍生物，毒性作用明顯降低，而藥理活性并未減少[7，8]，可選擇性地抑制多種腫瘤生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡。大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用證實(shí)，去甲斑蝥素對(duì)常見腫瘤，如肝癌、胃癌、肺癌、骨髓瘤、膽管癌等均具有較強(qiáng)的抑制作用[9-12]。去甲斑蝥素在體外對(duì)白血病細(xì)胞K562生長(zhǎng)的影響中，誘導(dǎo)其凋亡及G0/G1期阻滯是其抑制該細(xì)胞生長(zhǎng)的主要作用機(jī)制[11]。去甲斑蝥素還能夠提高機(jī)體免疫力，在非小細(xì)胞肺癌 3LL 細(xì)胞模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，去甲斑蝥素可通過(guò)增加荷瘤小鼠白細(xì)胞總數(shù)、上調(diào)TNF-α和 IFN-γ水平、調(diào)節(jié)免疫器官生長(zhǎng)，以及促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖來(lái)增強(qiáng)小鼠的免疫功能[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組放化療治療中輔助使用去甲斑蝥素片，治療總有效率高達(dá)85.29%，與采用放化療的對(duì)照組(總有效率73.53%)比較，有效率明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明輔助使用去甲斑蝥素片對(duì)提高有臨床療效有一定的作用。兩組患者治療后，均有出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損傷方面的不良反應(yīng)，但觀察組患者在白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和惡心嘔吐方面的發(fā)生率明顯減少，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組放射性食管炎發(fā)生率為47.06%，明顯低于對(duì)照組(發(fā)生率為79.41%)，說(shuō)明輔助使用去甲斑蝥素片能不同程度地減少放化療后不良反應(yīng)及放射性食管炎的發(fā)生。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素片聯(lián)合放化療治療食管癌較單純應(yīng)用放化療臨床效果明顯提高。并可改善放療引起的急性放射性食管炎，減輕骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，增強(qiáng)了患者對(duì)放化療的耐受性，從而提高生活質(zhì)量。下一步，本研究將擴(kuò)大樣本，增加相關(guān)地觀察指標(biāo)，進(jìn)行更深入地研究。

[1] Pennathur A, Gibson M K, Jobe B A,etal. Oesophageal carcinoma[J]. Lancet, 2013, 381(98):400-412.

[2] Lin D C, Hao J J, Nagata Y,etal. Genomic and molecular characterization of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Nat Genet, 2014, 46(5):467-473.

[3] 殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等．腫瘤放射治療學(xué)[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:1350-1351.

[4] 曾 敏，徐利強(qiáng)，嚴(yán)會(huì)志，等. 甘氨雙唑鈉聯(lián)合苦參注射液治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床療效分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017,17(3):536-539.

[5] 杜旭艷，苗麗霞，孫巖峰，等.伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效觀察[J].武警醫(yī)學(xué)，2016, 27(7):714-718.

[6] 朱松明. 紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期食道癌的臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012,14(12):2160-2161.

[7] Ma J, Teng H, Wang J,etal. A highly stable norcantharidin loaded lipid microspheres: Preparation, biodistribution and targeting evaluation[J]. Int J Pharm, 2014,473(1/2):475-484.

[8] Tu G G, Zhan J F, Lv Q L,etal. Synthesis and antiproliferative assay of norcantharidin derivatives in cancer cells[J]. Med Chem, 2014,10(4):376-381.

[9] 潘 琪，周 強(qiáng)，高志棣，等. 去甲斑蝥素體外抑制NCI-H446細(xì)胞遷移、增殖及促進(jìn)凋亡[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,33(20):2211-2213.

[10] 鄭 方，郭賀賀，孫志強(qiáng). 去甲斑蝥素體外抑制骨髓瘤U266細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)地方病防止雜志，2016,31(8):936.

[11] 原江亮，鄭 健，毛光華，等. 去甲斑蝥素對(duì)人類膽管癌細(xì)胞系QBC939增殖和凋亡作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤研究與臨床，2011,23(11):768-771.

[12] 姚鎧濤，陳江聲，陳春莉. 去甲斑蝥素對(duì)白血病細(xì)胞系K562的增殖、凋亡、細(xì)胞周期及NF-κB活性的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015,20(5):406-410.

[13] 付盈盈，李 林，章 激，等. 去甲斑蝥素對(duì)非小細(xì)胞肺癌模型小鼠免疫功能的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2015,18(6):662-665.