短鏈酰基輔酶A脫氫酶在高血壓血管重構(gòu)中的作用*

李忠洪， 舒朝輝， 廖英勤， 劉培慶， 路 靜， 王 平， 王桂香 ， 潘雪刁， 蘭 天， 臧林泉， 周四桂△

(1廣東藥科大學臨床藥學系， 2中山大學藥學院藥理與毒理學實驗室， 廣東 廣州 510006； 3深圳市藥品檢驗研究院， 廣東 深圳518029)

高血壓(hypertension)是最常見的心腦血管疾病之一，是引起心臟、血管、大腦和腎臟等器官結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生病變的主要誘因。高血壓血管重構(gòu)(vascular remodeling)是指高血壓引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，主要包括血管壁增厚和血管壁腔比值增高等特征，隨之產(chǎn)生血管功能異常[1]，可導致高血壓、動脈粥樣硬化、腦卒中和循環(huán)功能紊亂等多種疾病。血管重構(gòu)是高血壓等疾病的病理基礎(chǔ)，其發(fā)生機制復(fù)雜，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在體內(nèi)蓄積引起的氧化損傷是導致血管重構(gòu)的重要因素[2]。有研究表明，ROS的水平與體內(nèi)游離脂肪酸的變化密切相關(guān)，游離脂肪酸增加時ROS隨之增加[3]。

短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chain acyl-CoA dehydrogenase，SCAD)是酰基輔酶A脫氫酶家族中的一員，是脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶，能特異性地分解短鏈?；o酶A底物，是脂肪酸β氧化的第一個限速步驟[4]。在前期研究中，我們采用定量蛋白質(zhì)組學技術(shù)對16周齡自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)和血壓正常的Wistar-Kyoto(WKY)大鼠心肌蛋白質(zhì)進行比較，首次發(fā)現(xiàn)SCAD在SHR肥厚心肌中的表達明顯降低[5]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SCAD 對病理性心肌肥厚和心肌細胞凋亡具有負性調(diào)控作用[6-7]。然而，SCAD 在高血壓血管重構(gòu)中的作用尚不清楚。

本研究采用SHR作為高血壓模型，觀察SCAD在高血壓血管重構(gòu)中的變化，探討游泳(swim)運動訓練對血管重構(gòu)的影響，以期為高血壓血管重構(gòu)尋找新的分子標志物，并為血管重構(gòu)防治尋找新的藥物作用靶點。

材 料 和 方 法

1材料

1.2實驗動物 16只健康雄性15周齡Wistar大鼠購于南方醫(yī)科大學動物實驗中心，許可證編號為SCXK(粵)2016-0041(No.44002100010357)；16只雄性15周齡SHR購于北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號為SCXK(京)2012-0001(No.11400700187880)。實驗分為： (1)正常(Wistar)組：8只雄性15周齡Wistar大鼠正常飼養(yǎng)9周；(2)正常游泳(Wistar+swim)組：8只雄性15周齡Wistar大鼠試游泳運動1周后進行游泳耐力訓練，試游泳運動階段的時間從第1天的15 min逐漸增加到第5天的60 min，從第2周開始每天上午9時持續(xù)游泳60 min，每周進行6次游泳訓練，游泳池體積和水深分別為100 cm×60 cm×60 cm和50 cm，水溫控制到30 ℃～35 ℃，維持此運動量8周；(3)SHR組：8只雄性15周齡自發(fā)性高血壓正常飼養(yǎng)大鼠9周；(4)SHR游泳(SHR+swim)組：8只雄性15周齡自發(fā)性高血壓大鼠，試游泳運動1周后進行游泳耐力訓練8周，游泳耐力訓練方法同正常游泳組。

2方法

2.1鼠尾收縮壓的測定 利用大鼠尾動脈間接測量法測定各組大鼠尾動脈收縮壓，每隔2周測定一次，直至第9周結(jié)束，所用大鼠無創(chuàng)血壓儀(CODA Monitor)購于Kent。

2.2血清和主動脈游離脂肪酸含量的測定 戊巴比妥鈉(45 mg/kg)麻醉動物后，開腹腔暴露腹主動脈，立即用真空采血管于腹主動脈取血大約5 mL，3 500 r/min離心10 min，小心收集血清并分裝至EP管中，-80 ℃超低溫冰箱保存血清。取血后用預(yù)冷的生理鹽水充分灌注心臟，迅速分離大鼠主動脈組織，剝離主動脈周圍多余脂肪組織，生理鹽水清洗干凈，液氮速凍后-80 ℃保存，以備進行后續(xù)游離脂肪酸含量測定。嚴格按照游離脂肪酸測定試劑盒說明書進行血清和主動脈游離脂肪酸含量測定，根據(jù)吸光度(A)值計算血清和主動脈中游離脂肪酸的含量。

2.3ROS含量測定 采用二氫乙啶(dihydroethi-dium，DHE)染色法檢測ROS水平。DHE可自由通過活細胞膜進入細胞內(nèi)，并被細胞內(nèi)的ROS氧化，形成氧化乙啶；氧化乙啶可進一步摻入染色體DNA中，產(chǎn)生紅色熒光。根據(jù)活細胞中紅色熒光的水平，可以判斷細胞內(nèi)ROS含量的多少和變化。取血后用預(yù)冷的生理鹽水充分灌注心臟，迅速分離大鼠主動脈組織，剝離主動脈周圍多余脂肪組織，并用生理鹽水清洗干凈，取一部分液氮速凍后-80 ℃保存進行后續(xù)實驗，剩余部分冰凍切片，采用DHE染色，熒光顯微鏡觀察并拍攝圖像，分析ROS在胸主動脈的產(chǎn)生情況。

2.4主動脈形態(tài)學研究 取血后用預(yù)冷的生理鹽水充分灌注心臟，迅速分離大鼠主動脈組織，剝離主動脈周圍多余脂肪組織，并用生理鹽水清洗干凈，置于4%多聚甲醛中固定，石蠟包埋后切片，利用HE染色進行后續(xù)的主動脈形態(tài)學分析，在光學顯微鏡下通過圖像分析儀測量管腔內(nèi)徑和血管壁中層厚度，計算中層厚度與管腔直徑比值。

寬帶通用接收機設(shè)計中，原理架構(gòu)設(shè)計是設(shè)計的關(guān)鍵，它關(guān)系到寬帶接收系統(tǒng)的抗干擾性能及系統(tǒng)的設(shè)計難易程度，需要在各項指標間均衡。對于跨越多個倍頻程寬帶接收機，本文給出了一種分段折疊多中頻混頻的方案，其電路框架結(jié)構(gòu)如圖1所示。

2.5Real-time PCR檢測主動脈SCAD的mRNA表達 嚴格按照Trizol 試劑盒說明書提取主動脈組織中總RNA，260 nm和280 nm波長下紫外分光光度計測定RNA樣品A值，檢測RNA純度并計算出RNA濃度。參照RT-PCR試劑盒說明書進行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，兩步法進行PCR擴增反應(yīng)，按照SYBR Green 說明書反應(yīng)體系加入熒光染料、引物和cDNA后在Bio-Rad CFX96 PCR儀中進行real-time PCR反應(yīng)。反應(yīng)程序為：95 ℃ 10 s， 95 ℃ 5 s,， 60 ℃ 30 s，循環(huán)40次。采用2-ΔΔCt方法計算結(jié)果，實驗重復(fù)3次。引物由上海生工合成，SCAD的上游引物序列為5’-CCAGTCTGTGGAACTACCTGAG-3’，下游引物序列為5’-CCCTTCTTCTTCACCTGCGA-3’；內(nèi)參照GAPDH的上游引物序列為5’-AGGAGTAAGAAACCCTGGAC-3’，下游引物序列為5’-CTGGGATGGAATTGTGAG-3’。

2.6Western blot法檢測SCAD蛋白表達 提取各組主動脈組織總蛋白，利用BCA試劑盒檢測蛋白含量，定量后以適當濃度分裝并置于-20 ℃?zhèn)溆?。分離膠和濃縮膠的濃度分別為10%和5%，配膠后進行電泳，電泳后將蛋白轉(zhuǎn)膜至PVDF膜(Bio-Rad)，之后用BSA封閉2 h，加入Ⅰ抗(SCAD，1∶1 000)4 ℃冰箱過夜， 漂洗后加入對應(yīng)的Ⅱ抗室溫條件下孵育1 h，化學發(fā)光試劑孵育適當時間，壓片、曝光、顯影、定影，結(jié)果采用ImageJ圖像分析系統(tǒng)對條帶進行分析，實驗重復(fù)3次。

2.7SCAD酶活性檢測 SCAD酶活性的檢測嚴格按照SCAD活性比色法定量測定試劑盒說明書進行，裂解主動脈組織，以BCA蛋白試劑盒定量上清液蛋白，采用酶標儀測定法檢測主動脈中SCAD酶活性。

2.8ATP含量測定 嚴格按照試劑盒說明書測定ATP含量。ATP檢測試劑盒根據(jù)螢火蟲螢光素酶(firefly luciferase)催化螢光素發(fā)光時需要ATP提供能量的原理， 當螢火蟲螢光素酶和螢光素都過量時，在一定的濃度范圍內(nèi)發(fā)光的強度和ATP的濃度成正比，可以高靈敏地檢測溶液中的ATP濃度。

3統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(mean±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析，運用Bonferronit檢驗進行組間兩兩比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1各組大鼠收縮壓的變化

與正常組相比，SHR組大鼠的血壓明顯升高(P<0.01)；經(jīng)過游泳訓練8周后，與SHR組相比，SHR游泳組血壓明顯降低，差異具有統(tǒng)計學顯著性(P<0.01)，見圖1。

Figure 1. The systolic blood pressure of the rats at different weeks. Mean±SD.n=8.**P<0.01vsWistar group;##P<0.01vsSHR group.

圖1各組大鼠血壓的變化

2各組大鼠主動脈形態(tài)學的變化

與正常組相比，SHR組血管中層厚度明顯增大，血管腔直徑明顯減小，血管中層厚度與血管腔比值明顯增加(P<0.01)，血管纖維排列紊亂，分層不清且出現(xiàn)斷裂等現(xiàn)象，血管內(nèi)膜增生脫落明顯，血管內(nèi)膜光滑程度明顯下降；然而，SHR通過游泳運動訓練8周后，大鼠血管中層厚度明顯減小，血管腔直徑明顯增加，血管中層厚度與血管腔直徑比值明顯減小(P<0.01)，血管內(nèi)膜增生脫落減少，血管內(nèi)膜不光滑程度減輕。以上結(jié)果表明，持續(xù)游泳運動訓練可以明顯改善高血壓引起的血管重構(gòu)，見圖2。

Figure 2. The histopathological examination of the aorta in each group (HE staining). Mean±SD.n=6.*P<0.05,**P<0.01vsWistar group;##P<0.01vsSHR group.

圖2各組大鼠胸主動脈形態(tài)學變化

3各組大鼠主動脈SCAD的mRNA和蛋白水平及SCAD酶活性的變化

與Wistar大鼠相比，運動組大鼠主動脈SCAD的mRNA 和蛋白表達均明顯上調(diào)，SCAD酶活性增加(P<0.05)；而SHR組主動脈SCAD的mRNA和蛋白表達均明顯下調(diào)，SCAD酶活性下降(P<0.01)。此外，與SHR組相比，SHR通過游泳訓練8周后，主動脈SCAD的mRNA和蛋白表達均明顯上調(diào)，SCAD酶活性增加(P<0.01)。以上結(jié)果表明，SCAD 表達下調(diào)可能與高血壓血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)， 游泳運動訓練可能通過上調(diào)SCAD的表達，從而改善高血壓血管重構(gòu)，見圖3。

4各組大鼠主動脈ATP和游離脂肪酸含量的變化

與Wistar組相比，游泳運動組大鼠主動脈ATP含量顯著增高，血清和主動脈游離脂肪酸含量明顯減少(P<0.05)；而SHR組主動脈ATP含量顯著降低，血清和主動脈游離脂肪酸含量明顯增加(P<0.05或P<0.01)。與SHR組相比，SHR游泳組大鼠主動脈的ATP含量顯著增高，血清和主動脈的游離脂肪酸含量明顯減少(P<0.01)。表明運動組大鼠主動脈SCAD 蛋白的表達及酶活性的增加可能導致了主動脈脂肪酸β 氧化能力增強，從而引起ATP合成增加，血清和主動脈游離脂肪酸含量減少；而SHR組主動脈SCAD 蛋白表達及酶活性的下降，可能導致了主動脈脂肪酸β 氧化能力下降，從而引起ATP合成減少，血清和主動脈游離脂肪酸含量增加，見圖4。

5各組大鼠主動脈ROS含量的變化

DHE染色法檢測ROS在主動脈的變化情況，紅色熒光代表ROS水平，綠色熒光代表動脈彈性纖維的自發(fā)熒光。與正常組相比，SHR組主動脈的紅色熒光明顯增強，平均熒光強度增加，表明SHR組高游離脂肪酸刺激引起主動脈的ROS生成增加；與SHR組相比，SHR游泳組主動脈的紅色熒光明顯減弱，平均熒光強度降低，表明游泳運動訓練通過降低游離脂肪酸含量，從而減少ROS的產(chǎn)生，見圖5。

Figure 3. The activity (A)， and mRNA (B) and protein (C) expression levels of SCAD in the aorta. Mean±SD.n=3.*P<0.05,**P<0.01vsWistar group;##P<0.01vsSHR group.

圖3各組大鼠胸主動脈SCAD的mRNA和蛋白表達及SCAD酶活性變化

Figure 4. The contents of ATP in the aorta (A) and free fatty acid in the serum (B) and aorta (C). Mean±SD.n=3.*P<0.05,**P<0.01vsWistar group;##P<0.01vsSHR group.

圖4各組大鼠胸主動脈中ATP及胸主動脈和血清中游離脂肪酸含量

討 論

高血壓是嚴重危害人類健康的常見心血管疾病之一，可引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，即高血壓血管重構(gòu)，促進高血壓進展和心血管致殘率和死亡率升髙。目前，對于髙血壓血管重構(gòu)的發(fā)病機制仍不明確，如何預(yù)防與逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，已成為目前抗髙血壓治療及預(yù)防高血壓并發(fā)癥的重要課題。Dzau等[8]將血管重構(gòu)分為血管壁(包括內(nèi)膜和中膜)增厚、血管腔內(nèi)徑減小、血管壁厚度與血管腔直徑比值增大等4種類型。高血壓導致的血管內(nèi)膜受損、中膜厚度和外膜基質(zhì)成分的重新排列都是血管重構(gòu)發(fā)生的重要因素，也是維持和促進血管重構(gòu)進一步發(fā)展的主要機制之一[9]。

Figure 5. The ROS production assessed by staining with dihydroethidium in fresh frozen section of aorta (×200). Mean±SD.n=3.**P<0.01vsWistar group;##P<0.01vsSHR group.

圖5各組大鼠主動脈ROS含量的變化

氧化應(yīng)激是由于氧自由基過量生成或細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損，導致氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過量聚集，從而對細胞產(chǎn)生多種毒性作用的病理狀態(tài)。氧化應(yīng)激與多種疾病密切相關(guān)，包括癌癥、心血管疾病、糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[10]。血管和心臟組織是ROS的豐富來源，血管氧化應(yīng)激是高血壓血管重構(gòu)的主要病理機制之一[11-12]。多種器官如心、腎和血管(血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和血管外膜)均能生成ROS。病理情況下，ROS過多或抗氧化能力降低，使得ROS大量蓄積而引起氧化損傷，可損害血管內(nèi)皮細胞，導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙和順應(yīng)性降低等血管功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，最終促進了高血壓的發(fā)生和發(fā)展[13-14]。有研究證實，ROS過量蓄積的原因之一是沉積于細胞內(nèi)的游離脂肪酸以一種特殊的方式進入線粒體，以該方式進入線粒體的游離脂肪酸不能以正常的方式進行代謝提供能量，其氧化產(chǎn)物為陰離子，因不能轉(zhuǎn)移出線粒體膜，破壞了線粒體內(nèi)部的電梯度，影響線粒體呼吸鏈中的電子傳遞，使機體活性氧生成增加[15]。

大量證據(jù)表明，有氧運動是目前預(yù)防和治療高血壓病最有效的一種非藥物療法。有氧運動能夠降低血壓，改善高血壓的風險因素，特別是對于血壓正常高值人群和高血壓患者[16]。有氧運動可有效地減少ROS 水平，降低ROS 相關(guān)疾病的發(fā)生[17]。

在本研究中，我們以24周齡的SHR和正常Wistar大鼠、持續(xù)游泳運動訓練8周的24周齡SHR及Wistar大鼠作為研究對象，通過主動脈形態(tài)學變化觀察血壓變化與血管重構(gòu)之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓變化與血管形態(tài)變化密切相關(guān)，通過持續(xù)運動可以一定程度地逆轉(zhuǎn)血壓升高和血管形態(tài)學的變化。SHR主動脈血管中層厚度增加，血管腔直徑減小，血管內(nèi)膜增生脫落不光滑，血管纖維排列紊亂，血管分層不清晰，都可能是導致血壓升高的原因；然而，通過游泳訓練16周齡的SHR大鼠8周之后，SHR大鼠血壓明顯下降，血管形態(tài)明顯得到改善，血管中膜厚度減小，血管腔直徑增加，血管內(nèi)膜趨于光滑，內(nèi)膜增生脫落現(xiàn)象明顯得到改善。因此，高血壓與血管重構(gòu)密不可分，高血壓會導致血管重構(gòu)，同時，血管重構(gòu)也是導致高血壓進展的重要因素之一。此外，通過運動訓練可以改善高血壓及其血管重構(gòu)現(xiàn)象。

SCAD作為脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶，參與脂肪酸β氧化的第一步脫氫過程，是?；o酶A脫氫酶家族中的重要成員之一[18]。我們通過前期的研究發(fā)現(xiàn)，在生理性和病理性心肌肥厚中，SCAD呈現(xiàn)不一致的變化趨勢。由于高血壓與血管重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)，而SCAD是否參與高血壓血管重構(gòu)尚未見報道。因此，我們進一步探討了SCAD在高血壓血管重構(gòu)中的作用。

本研究中，運動組大鼠主動脈SCAD的mRNA 和蛋白表達及酶活性均明顯增加，而SHR組主動脈的SCAD的mRNA 和蛋白表達及酶活性均明顯減少，二者之間差異具有統(tǒng)計學顯著性。SCAD 在高血壓血管重構(gòu)組和運動組大鼠主動脈中的表達呈現(xiàn)出不一致的變化趨勢，表明SCAD 表達失調(diào)可能與高血壓血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時，高血壓大鼠組主動脈的ATP含量下降，血清和主動脈游離脂肪酸含量明顯增加，ROS生成增多，表明自發(fā)性高血壓大鼠主動脈SCAD蛋白表達及酶活性的下降，可能導致了主動脈脂肪酸β 氧化能力下降，脂肪酸利用減少，從而引起游離脂肪酸含量的增加。大量游離脂肪酸刺激的后果是ROS生成增多，從而啟動了氧化應(yīng)激機制，導致高血壓血管重構(gòu)的發(fā)生。此外，SHR通過游泳訓練8周后，高血壓血管重構(gòu)得到明顯改善，主動脈的SCAD mRNA和蛋白表達均明顯上調(diào)，SCAD酶活性增加。主動脈ATP含量生成增加，血清和主動脈游離脂肪酸含量明顯減少，ROS生成降低。以上結(jié)果表明，游泳運動訓練可能通過上調(diào)SHR組大鼠主動脈的SCAD 蛋白表達及其酶活性，增強主動脈脂肪酸β 氧化水平，引起ATP合成增加，血清和主動脈游離脂肪酸含量減少，ROS生成降低，減輕氧化應(yīng)激對主動脈的損傷，從而改善高血壓血管重構(gòu)。

綜上所述，SCAD的表達下調(diào)在高血壓血管重構(gòu)中可能發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，為我們進一步研究SCAD與高血壓血管重構(gòu)之間的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。然而，SCAD的表達失調(diào)在高血壓血管重構(gòu)中的具體作用機制還有待進一步研究。

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