兒童沙門菌腸炎臨床用藥療效比較分析

黃綺筠+陳桂鈴+湯耀光+曾麗萍

摘 要：目的 總結(jié)近兩年內(nèi)我科沙門菌臨床特征，回顧性分析比較141例沙門菌腸炎用藥療效，以提高臨床治愈率。方法 141例沙門菌腸炎根據(jù)大便培養(yǎng)藥敏結(jié)果分為對β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感組和耐藥組，比較兩組間平均住院日統(tǒng)計學(xué)差異，并根據(jù)選擇不同抗菌藥進(jìn)行療效對比。結(jié)果 本文中沙門菌屬對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率高達(dá)23.40%；耐藥菌組較敏感菌組平均住院日稍長（P<0.05）；敏感菌組內(nèi)頭孢呋辛療效差，與頭孢曲松、頭孢哌酮他唑巴坦鈉和頭孢他啶療效相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），頭孢三代抗菌藥療效相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；耐藥菌組中口服復(fù)方新諾明片和慶大霉素片總有效率高，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉在頭孢組中總有效率最高。結(jié)論 細(xì)菌性腸炎應(yīng)盡早行大便培養(yǎng)明確致病菌，并獲得藥物敏感信息指導(dǎo)臨床用藥；沙門菌屬β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感菌，首選三代頭孢，β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌可選用帶酶抑制劑的三代頭孢，或根據(jù)藥物敏感結(jié)果選用口服復(fù)方新諾明片和慶大霉素片。

關(guān)鍵詞：沙門菌腸炎；β-內(nèi)酰胺類抗生素；腹瀉

中圖分類號：R725.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.049

文章編號：1006-1959（2018）01-0127-04

Comparative Analysis of Clinical Efficacy of Salmonella Enteritis in Children

HUANG Qi-yun1，CHEN Gui-ling2，TANG Yao-guang3，ZENG Li-ping4

（Department of Pediatrics1，Microorganism Room2，Laboratory3，Statistics Room4，Dongguan Tung Wah Hospital，Zhongshan University， Dongguan 523000，Guangdong，China）

Abstract：Objective To summarize the clinical features of Salmonella in our hospital in recent two years，and retrospectively analyze and compare the efficacy of Salmonella enteritidis in 141 cases to improve the clinical cure rate.Methods 141 cases of Salmonella enteritidis were divided into β-lactam antibiotic sensitive group and drug-resistant group according to the sensitization results of stool culture.The average length of stay between the two groups was compared，and the curative effect was compared according to different antibacterials.Results In this paper，the resistant rate of Salmonella to β-lactam antibiotics was as high as 23.40%；the average length of stay in drug-resistant bacteria group was slightly longer（P<0.05）；Effect of sensitive bacteria group and cefuroxime，ceftriaxone，cefoperazone sodium and tazobactam compared with ceftazidime treatment，there were significant differences（P<0.05），the three generation cephalosporin antibiotic curative effect compared with no significant difference；drug-resistant group oral cotrimoxazole tablets and celebrate the total effective rate of gentamicin tablets high，cefoperazone sodium and tazobactam sodium in the group of the total effective rate was highest.Conclusion Bacterial enteritis should be done as early as possible stool culture specific pathogenic bacteria，and drug sensitive information to guide the clinical medication；Salmonella is a sensitive strain of β-lactam antibiotics.The three generation cephalosporin，the lactam antibiotic resistant bacteria，the three generation cephalosporin with enzyme inhibitors can be selected，or the compound sulfamethoxazole tablet and gentamycin tablet are selected according to the drug sensitivity results.endprint

Key words：Salmonella enteritis；β-lactam antibiotics；Diarrhea

沙門菌屬種類繁多，目前國際上已發(fā)現(xiàn)2300多個血清型，我國有255個，其中引起疾病的主要有鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌等。沙門菌進(jìn)入腸道后大量繁殖，除使腸粘膜發(fā)炎外，大量活菌釋放的內(nèi)毒素同時引起機體中毒。鼠傷寒沙門菌小腸結(jié)腸炎占沙門菌感染的40%～80%，全年均有發(fā)生，夏季發(fā)病率高，絕大多數(shù)患兒為<2歲的嬰幼兒，新生兒和<1歲嬰兒尤易感染，常引起暴發(fā)流行。臨床表現(xiàn)輕重不一，發(fā)病較急，有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、發(fā)熱；大便每天數(shù)次至數(shù)十次，稀糊狀、帶有粘液甚至膿血，性質(zhì)多變，有特殊臭味；鏡檢有紅、白細(xì)胞和膿細(xì)胞。嚴(yán)重者可出現(xiàn)脫水、酸中毒、全身中毒癥狀，甚至發(fā)生休克；亦可引起敗血癥、腦脊髓膜炎。病程遷延，有并發(fā)癥者可長達(dá)數(shù)周。帶菌率高，部分患兒病后排菌可達(dá)2 y以上。為了提高小兒沙門菌腸炎的臨床治愈率，縮短治療療程，減輕患兒住院經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，本文對在我院2015～2017年就診的141例明確沙門菌屬感染的患兒，根據(jù)大便藥敏結(jié)果選擇不同的抗菌藥物觀察臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月～2017年2月我院兒科住院病區(qū)141例腹瀉患兒，采集其糞便標(biāo)本送檢，明確診斷沙門菌屬感染。其中藥敏結(jié)果中對β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感108例（敏感組），對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥33例（耐藥組）；男98例，女43例；年齡1歲以內(nèi)55例，1～3歲70例，3歲以上16例。1～12月份病例數(shù)分別為2例，4例，4例，3例，12例，30例，19例，15例，21例，15例，11例，5例。臨床特點：所有病例均有大便性狀改變，次數(shù)比平時明顯增多，最多者達(dá)10余次，平均5～8次，多為粘液膿血便。發(fā)熱120例，嘔吐69例，合并上呼吸道感染病例16例，合并支氣管炎或支氣管肺炎12例，合并輕度貧血5例，合并肝功能不全3例。

1.2方法

1.2.1培養(yǎng)試劑與儀器 血瓊脂培養(yǎng)基、麥康凱瓊脂培養(yǎng)基、XLD瓊脂培養(yǎng)基、沙門氏顯色培養(yǎng)基、MH瓊脂培養(yǎng)基均購自江門市凱林貿(mào)易有限公司；克氏雙糖鐵瓊脂購自杭州濱和微生物試劑有限公司；沙門志賀肉湯購自廣州迪景微生物科技有限公司；沙門氏菌屬診斷血清購自寧波天潤生物藥業(yè)有限公司；沙門氏菌生化鑒定盒購自北京陸橋技術(shù)股份有限公司；藥敏紙片購自英國OXOID公司；藥敏試驗質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922；Densichek plus濁度儀購自美國Biomerieux公司。

1.2.2病原菌的分離與鑒定 沙門菌屬的鑒定主要依靠系統(tǒng)生化反應(yīng)及血清學(xué)方法。采集新鮮糞便標(biāo)本于無菌容器中送至微生物室，接種于血、麥康凱、XLD瓊脂培養(yǎng)基和沙門志賀肉湯，35 ℃培養(yǎng)過夜，沙門志賀肉湯增菌后轉(zhuǎn)種沙門氏顯色培養(yǎng)基，35 ℃培養(yǎng)過夜。挑取可疑菌落接種雙糖鐵培養(yǎng)基，做生化反應(yīng)鑒定，用沙門氏菌屬診斷血清做輔助鑒別，結(jié)果符合者送東莞市CDC復(fù)核及血清分型。

1.2.3抗菌藥物敏感性試驗 采用紙片擴散法（Kirby-Bauer法）對沙門菌進(jìn)行抗菌藥物敏感試驗。藥敏試驗紙片包括復(fù)方新諾明（SXT，25 μg）、頭孢曲松（CRO，30 μg）、氨芐青霉素（AMP，10 μg）、環(huán)丙沙星（CIP，5 μg）、氯霉素（C，30 μg）。藥敏紙片選擇及結(jié)果判讀參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）出版的藥物敏感試驗指南M100S最新版本文件。

1.2.4治療方案 患兒入院后予以補液，積極糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂支持及對癥治療，應(yīng)用腸粘膜保護劑及微生態(tài)療法。經(jīng)上述治療無效者，加用抗生素抗感染治療。我院抗生素選用方案：①頭孢他啶注射液50～100 mg/（kg·d）分2次靜滴；②頭孢曲松注射液50～80 mg/（kg·d），1次靜滴；③頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉注射液50～100 mg/（kg·d）分2次靜滴；④復(fù)方新諾明片（復(fù)方磺胺甲噁唑片）2個月以上體重40 kg以下口服1次，SMZ 20～30 mg/kg及TMP 4～6 mg/kg，口服，1次/12 h；⑤慶大霉素片10～15 mg/（kg·d），分3次口服；⑥頭孢呋辛注射液50～100 mg/（kg·d），分2次靜滴。因每個病例病情可有差異，1個病例中可出現(xiàn)依次選用1～2種抗菌藥。

1.3觀察指標(biāo) ①療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療72 h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；有效：治療72 h糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善；無效：治療72 h糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉(zhuǎn)甚至惡化。總有效=顯效+有效。②出院標(biāo)準(zhǔn)：精神佳，癥狀體征消失，輔助檢查血液常規(guī)血象恢復(fù)正常，大便常規(guī)恢復(fù)正常，水、電解質(zhì)、酸堿平衡恢復(fù)正常。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS9.0軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，對敏感菌和耐藥菌平均住院時間用秩和檢驗，對敏感菌和耐藥菌組內(nèi)抗生素療效比較用Fisher精確檢驗。

2結(jié)果

2.1藥敏結(jié)果 141例沙門菌腸炎患兒中進(jìn)行了部分常用藥物的藥敏試驗。對β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感108例，占總檢出率76.60%；β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥33例，占總檢出率23.40%。其中，33例β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌中，對氯霉素敏感15例，占45.45%；對環(huán)丙沙星敏感5例，占15.15%；對復(fù)方新諾明敏感26例，占78.79%。

2.2平均住院日比較結(jié)果 141例沙門菌屬中，β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感組平均住院日為（7.03±4.86）d，耐藥組平均住院日為（8.04±3.43）d，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.0098<0.05）。

2.3沙門菌屬108例β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感組臨床用藥療效比較 頭孢呋辛組與其它三代頭孢組，相互兩兩比較總有效率均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001）。頭孢曲松注射液與頭孢他啶注射液：P=0.364；頭孢曲松注射液與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉：P=1.000；頭孢他啶注射液與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉：P=0.588，此三組三代頭孢間使用療效均無明顯差異，見表1。endprint

2.4沙門菌屬33例β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥組臨床用藥療效比較 頭孢哌酮他唑巴坦鈉組治療總有效率較其它兩組三代頭孢類藥物均稍增高，復(fù)方新諾明片總有效率最高，見表2。

3討論

沙門菌屬腸桿菌科沙門菌屬，菌型繁多，人類感染沙門菌的主要途徑為食源性。我國沙門菌血清型分布以腸炎沙門菌和鼠傷寒沙門菌為主，其次為傷寒沙門菌和阿哥那沙門菌，與全球沙門菌分布以腸炎沙門菌和鼠傷寒沙門為主相一致，但其他沙門菌血清型分布有差異[1]。廣東省沙門菌監(jiān)測中，血清型以鼠傷感沙門菌為主，占45.18%[2]。朱學(xué)海[3]等對東莞地區(qū)沙門菌感染血清型進(jìn)行分型，以鼠傷寒沙門菌最多。賴衛(wèi)明等[4]對鄰近的廣州地區(qū)非傷寒沙門菌血清型進(jìn)行分型，亦為鼠傷寒沙門菌最多，且耐藥嚴(yán)重。而北京市[5]和鄭州市[6]以腸炎沙門菌為優(yōu)勢血清型有一定差異，可見血清型分布南北地域略有不同。

沙門菌感染可發(fā)生在任何年齡，但以嬰幼兒多見，本文所歸納141例病例中，3歲以下共125例，占88.65%，南京兒童醫(yī)院2012～2014年間沙門菌腸炎研究中<2歲感染占58.62%，表示發(fā)病年齡趨勢相近[7]。嬰幼兒易感染可能原因分析：①嬰幼兒抵抗力低；②嬰幼兒胃酸及各種酶活性均較低，胃液的滅菌活力不及成人；③兒童腸道免疫功能未發(fā)育成熟[8]。其中男性較女性多，98例占69.50%，有可能為男童活動量大，接觸污染食物機會高。本病一年四季均可發(fā)生，本文病例集中在5～10月，以6月最多。本地區(qū)常年天氣炎熱，四季氣溫變化不顯著，從5月開始逐漸升溫直至11月底冬季來臨后才開始降溫，氣溫升高可促進(jìn)沙門菌生長。

實用兒科診療規(guī)范中提出，對沙門菌治療輕型胃腸炎型患兒，一般不需要使用抗生素，以防其抑制腸道正常菌群，促使沙門菌生長，延長恢復(fù)期，并導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生，可適當(dāng)使用微生態(tài)療法，或給予腸道黏膜保護劑口服。對重癥、<3個月嬰兒或有免疫缺陷者，應(yīng)給予藥敏敏感抗菌藥物。但考慮到中國國內(nèi)醫(yī)患關(guān)系緊張，過長時間觀察會使感染加重，可能會引起不必要的誤會和糾紛。隨著抗生素在臨床上的大量應(yīng)用及動物飼料中抗菌藥物不適當(dāng)添加，各國沙門菌耐藥質(zhì)粒也迅速傳播，導(dǎo)致耐藥菌不斷增加。對于沙門菌抗菌治療中，兒童首選頭孢菌素類，但從本次對抗生素藥敏可看出，我院兒童腸道沙門菌感染對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率23.40%，與蘆柯[9]對某市微生物檢驗結(jié)果分析相似。據(jù)美國國家抗生素耐藥監(jiān)測報道，22.5%的非傷寒沙門菌至少耐1種抗生素，最常見的多重耐藥表型為氨芐西林、氯霉素、鏈霉素、磺胺類和四環(huán)素類耐藥（9.35%）。本研究表示我國沙門菌耐藥率明顯高于國外。

β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性問題已經(jīng)成為兒科臨床醫(yī)師每天需要面對的問題。β-內(nèi)酰胺類抗生素對各種細(xì)菌的抗菌作用是阻礙細(xì)菌壁的合成以表現(xiàn)其抗菌活性，其作用機制為細(xì)菌具有特有的細(xì)胞壁合成所需要的合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），當(dāng)β-內(nèi)酰胺類抗生素與PBPs結(jié)合后，PBPs便失去酶活性，其結(jié)果是使細(xì)胞壁合成收到阻礙，最終造成細(xì)胞壁溶解、細(xì)菌死亡。國內(nèi)及國外專家提出，針對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌可應(yīng)用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，本文亦對帶酶抑制劑的頭孢哌酮鈉他唑巴坦注射液進(jìn)行臨床用藥比較。在β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感菌組內(nèi)，頭孢呋辛注射液療效較差，故不推薦。頭孢哌酮他唑巴坦鈉與其它三代頭孢療效比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥組中，頭孢哌酮他唑巴坦鈉組治療總有效率較其它兩組三代頭孢類藥物均稍增高，可能是耐藥菌標(biāo)本量過少的原因。另耐藥菌中臨床也曾使用頭孢他啶、頭孢曲松等非帶酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類抗生素，統(tǒng)計結(jié)果提示部分病例仍然有效，思考實驗室藥敏結(jié)果為體外試驗，是否與體內(nèi)抗菌環(huán)境有所偏差。耐藥菌中藥敏結(jié)果提示復(fù)方新諾明敏感率最高，可為除帶酶抑制劑外的首選抗菌藥物。復(fù)方磺胺甲噁唑片（復(fù)方新諾明）現(xiàn)非兒童一線用藥，磺胺類藥物需謹(jǐn)記蠶豆病患兒不可服用，且用藥期間注意觀察尿液變化，定期尿液檢查，防止結(jié)晶尿發(fā)生。氯霉素和環(huán)丙沙星為兒科禁用藥物。對于β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌且復(fù)方新諾明亦耐藥的情況下，我院經(jīng)驗性選用慶大霉素口服。慶大霉素并未納入我院藥物敏感試劑范圍，其為氨基糖苷類藥物，靜脈應(yīng)用具有耳、腎毒性，但其為大分子物質(zhì)，腸道應(yīng)用不易進(jìn)入血液循環(huán)。臨床療效顯示其總有效率達(dá)75.00%。設(shè)想下一步能擴大耐藥菌樣本量的研究，尋找更好的用藥方法指導(dǎo)臨床工作?？傊瑢τ诟腥拘约膊。咕幬镞x用應(yīng)在細(xì)菌室的幫助下，合理的有針對性用藥。

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收稿日期：2017-6-8；修回日期：2017-8-2

編輯/楊倩endprint