不同控制治療方案對哮喘兒童氣道炎癥的影響

鄭菊映　陳曉東　龍莉婭　陳勇明

[摘要] 目的 研究兩種不同控制治療方案對哮喘兒童氣道慢性炎癥的影響。 方法 選擇2014年10月～2018年3月門診就診的6～14歲診斷為輕-中度哮喘或咳嗽變異性哮喘的患兒71例采用不同控制方案治療，其中治療組1（吸入糖皮質(zhì)激素，簡稱ICS+口服白三烯受體拮抗劑，簡稱LTRA）33例;治療組2（吸入2倍ICS）38例，在治療的1～2個(gè)月左右，進(jìn)行高滲鹽水誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查（嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分類計(jì)數(shù)），并與159例正常兒童結(jié)果對照。 結(jié)果 痰細(xì)胞分類中各細(xì)胞組分所占百分比用中位數(shù)及四分位間距表示，治療組1和治療組2的患兒治療后，嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為0.119（0.026，0.215）、0.120（0.024，0.218）均高于正常對照0.004（0.000，0.023），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;淋巴細(xì)胞比例分別為0.020（0.008，0.034）、0.021（0.009，0.035）與正常對照0.012（0.005，0.023）比較無顯著性差異;中性粒細(xì)胞比例分別為0.159（0.012，0.350）、0.157（0.025，0.376）與正常對照0.207（0.045，0.381）比較無顯著性差異;巨噬細(xì)胞比例分別為0.546（0.375，0.721）、0.544（0.370，0.720）均低于正常對照0.761（0.590，0.930），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組1和治療組2之間的痰細(xì)胞分類檢查無顯著性差異。 結(jié)論 吸入ICS+口服LTRA與吸入雙倍劑量的ICS在臨床上均可較好控制哮喘的癥狀和體征，兩者對氣道炎癥的改善程度在痰細(xì)胞檢查上暫未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，但從長期使用ICS的副作用方面考慮，吸入ICS聯(lián)合口服LTRA方案可減少ICS的用量。

[關(guān)鍵詞] 支氣管哮喘;氣道炎癥;控制治療;兒童

[中圖分類號(hào)] R725.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）33-0006-04

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是兒童期最常見的慢性疾病，近十余年來我國兒童哮喘的患病率有明顯上升趨勢，嚴(yán)重影響兒童的身心健康，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尋找更安全、副作用小而又效果顯著的治療方案將有利于疾病的控制，改善預(yù)后。本研究試圖通過觀察和比較不同的控制治療方案對哮喘兒童臨床癥狀體征的改善，以及氣道炎癥的改善程度，從而為哮喘的治療方案的選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年10月～2018年3月到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診就診的5歲以上診斷為輕-中度哮喘或咳嗽變異性哮喘的兒童患者100例，哮喘診斷依據(jù)按照 2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：危重型哮喘發(fā)作者（FEV1%<30%）;既往曾經(jīng)因哮喘嚴(yán)重發(fā)作而收住監(jiān)護(hù)病房病史者;合并其他嚴(yán)重心、肺疾病，包括先天性心臟病、病毒性心肌炎、支氣管擴(kuò)張、嚴(yán)重肺部感染等;對研究所用藥物過敏者。100例符合輕-中度哮喘或者咳嗽變異性哮喘的兒童中，能夠完成超聲霧化誘導(dǎo)痰試驗(yàn)71例，其中治療組1（吸入ICS+口服LTRA組）33例，男20例，女13例，年齡6～14歲;治療組2（吸入2倍ICS 組）38例，男18例，女20例，年齡6～14歲。兩組患兒均經(jīng)病史詢問（包括家族史）、體格檢查、肺功能檢查、過敏原檢測、胸片以及診斷性治療等確診。對照組選擇2010年1～12月廣州市中小學(xué)正常體檢兒童159例，年齡5～15歲，男女比例盡量均等，經(jīng)病史詢問、體檢、肺功能檢查，篩查正常兒童，排除有氣道過敏性疾病，排除家族過敏史，排除近4周內(nèi)有呼吸道感染以及任何用藥。實(shí)施研究前征得單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并征得患兒家長知情同意。

1.2 研療方法

采用隨機(jī)、雙盲對照臨床研究方法，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒依據(jù)入選的先后順序?qū)⑵潆S機(jī)分為：治療組1，吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）+口服白三烯受體拮抗劑（leukotrienes-receptor antagonist，LTRA），吸入丙酸氟替卡松125 μg/次（商品名：輔舒酮，規(guī)格125 μg/撳，葛蘭素史克生產(chǎn)），1次/d，同時(shí)口服孟魯司特5 mg/d（商品名：順爾寧，規(guī)格5 mg/片，默沙東公司生產(chǎn)），療程1～2個(gè)月;治療組2，吸入2倍ICS，吸入丙酸氟替卡松125 μg/次，2次/d，療程1～2個(gè)月。在治療的過程中如果出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，臨時(shí)加用短效β2受體激動(dòng)劑或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或收住院。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒治療1～2個(gè)月后臨床癥狀體征的改善，對兩組患兒進(jìn)行兒童哮喘控制測試問卷（C-ACT），滿分 27分 ，1～4題由兒童獨(dú)立完成，5～7題由家長完成，之后由醫(yī)生進(jìn)行統(tǒng)分?？刂撇患眩嚎偡?lt;22分;部分控制：22～25分;完全控制：>25分。以及對患兒進(jìn)行超聲霧化高滲鹽水誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查以了解氣道炎癥的改善情況，超聲霧化高滲鹽水誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查方法參考文獻(xiàn)報(bào)道[3，4]。若患兒出現(xiàn)不適如臉色不佳、劇烈咳嗽、氣喘、胸悶、氣促等則終止操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示;非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）及四分位間距（QR）表示。本研究痰細(xì)胞學(xué)檢查資料為非正態(tài)分布資料。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同控制方案治療后的兒童氣道痰細(xì)胞學(xué)改變

治療組1（吸入ICS+口服LTRA）、治療組2（吸入雙倍劑量的ICS）患兒在治療1～2個(gè)月后，痰細(xì)胞分類中嗜酸性粒細(xì)胞均高于正常對照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與正常對照無顯著性差異;兩組的巨噬細(xì)胞數(shù)均低于正常對照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吸入ICS+口服LTRA與吸入雙倍劑量的ICS治療的患兒，在治療1～2個(gè)月后，痰細(xì)胞分類檢查無顯著性差異，見表1。

2.2不同方案治療后的兒童哮喘控制測試評分

兩組患兒經(jīng)治療1～2個(gè)月后進(jìn)行兒童哮喘控制測試問卷（C-ACT），治療組1與治療組2哮喘臨床癥狀體征的改善沒有顯著差異（P>0.05），見表2。

2.3不同方案治療后的副反應(yīng)觀察

吸入ICS+口服LTRA、吸入雙倍劑量的ICS治療的患兒，在治療約1～2個(gè)月的過程中，均未發(fā)現(xiàn)反復(fù)口腔局部感染、全身感染，未發(fā)現(xiàn)性早熟、生長遲緩，未發(fā)現(xiàn)高血壓、青光眼，未發(fā)現(xiàn)精神行為異常等不良現(xiàn)象。但因?yàn)橛^察的療程短，以上的不良現(xiàn)象仍需在后續(xù)的治療過程中繼續(xù)嚴(yán)密觀察。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞，包括炎癥細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（氣道平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致易感個(gè)體氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸物理、化學(xué)、生物等刺激因素時(shí)，發(fā)生廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引起反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀。哮喘的病理本質(zhì)是氣道慢性炎癥，氣道慢性炎癥是發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，是氣道高反應(yīng)性的病理基礎(chǔ)。治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物[5]?？刂扑幬镄枰L期每天使用，這些藥物主要是針對氣道慢性炎癥，通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，包括吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）、全身用糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2受體激動(dòng)劑（須與ICS聯(lián)合應(yīng)用）、緩釋茶堿、色甘酸鈉等;緩解藥物指按需使用的藥物，主要通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，包括速效吸入β2受體激動(dòng)劑、全身用糖皮質(zhì)激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2受體激動(dòng)劑等。

聯(lián)合吸入ICS與長效β2 受體激動(dòng)劑為全球哮喘防治指南推薦的哮喘長期控制治療首選的方案，因?yàn)槁?lián)合吸入ICS與 LABA對哮喘治療具有協(xié)同作用[6，7];吸入糖皮質(zhì)激素與口服白三烯受體拮抗劑（ICS+LTRA）聯(lián)合治療也是指南推薦的輕、中、重哮喘長期控制的治療方案之一。白三烯（1eukotnens，LTs）是參與哮喘發(fā)病的重要炎癥介質(zhì)，據(jù)研究，半胱氨酰白三烯（CysLTs）對健康人支氣管平滑肌的收縮強(qiáng)度為組胺的104倍，對哮喘患者支氣管平滑肌的收縮強(qiáng)度為組胺的250倍，能促進(jìn)哮喘患者氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥的形成，促使嗜酸性粒細(xì)胞向氣道遷聚;而聚集的嗜酸性粒細(xì)胞又是CysLTs的重要來源，形成惡性循環(huán)，使炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大，嚴(yán)重者可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞以及重塑。LTs還能增加氣道血管通透性，增加氣道黏液分泌，加重氣道管腔阻塞。因LTs在哮喘發(fā)病中的重要效應(yīng)，有效抑制LTs對于哮喘的控制治療是一個(gè)關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。白三烯受體拮抗劑（LTRA）阻斷白三烯與白三烯受體的結(jié)合，從而抑制白三烯上述生物活性，減輕哮喘患者氣道炎癥，降低其氣道高反應(yīng)，抑制支氣管痙攣，減輕血管通透性等[8，9]。本實(shí)驗(yàn)研究中吸入ICS+口服LTRA與吸入雙倍劑量的ICS治療的兩組患兒治療1～2個(gè)月后的兒童哮喘控制測試評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此可見，ICS治療哮喘的同時(shí)加用LTRA，抗炎效應(yīng)增強(qiáng)，與吸入雙倍劑量的ICS治療效果相當(dāng)。一項(xiàng)用ICS與孟魯司特鈉治療279例6～12歲兒童哮喘的研究顯示，單用吸入布地奈德400 μg/d，治療6周，哮喘未能完全控制時(shí)，加用孟魯司特鈉5 mg/d聯(lián)合治療后，與原單用布地奈德時(shí)相比，需要短效β2受體激動(dòng)劑的用量減少，哮喘惡化天數(shù)減少，表明ICS聯(lián)合孟魯司特鈉比單一ICS 治療哮喘療效更好[10，11]。Tohda Y等[12]采用ICS+LTRA聯(lián)合治療88例4～14歲中-重度哮喘患者，也顯示對于需要大劑量ICS治療的患兒，加用孟魯司特鈉后可使患者對ICS的需求量減少50%。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致。

指南強(qiáng)調(diào)根據(jù)哮喘嚴(yán)重度分級，指導(dǎo)哮喘的治療，但這種分級以癥狀為基礎(chǔ)，而不是依照哮喘氣道炎癥的嚴(yán)重程度。有文獻(xiàn)報(bào)道，在控制性試驗(yàn)的條件下，輕度哮喘患者暴露于低劑量過敏原中，癥狀沒有變化，但氣道炎癥明顯加重[13]。臨床上也觀察到一些看似輕度哮喘的患者，出現(xiàn)致死的哮喘發(fā)作。故考慮哮喘的癥狀和體征結(jié)合氣道炎癥指標(biāo)更能評估哮喘的嚴(yán)重度。

目前檢查氣道炎癥的方法有很多，如支氣管肺泡灌洗、支氣管黏膜活檢、支氣管激發(fā)試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰的檢測、呼出氣一氧化氮等[14]。這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前誘導(dǎo)痰技術(shù)已經(jīng)非常成熟，成為包括哮喘在內(nèi)的一些氣道過敏性疾病的重要研究手段，并逐步應(yīng)用于臨床工作。超聲霧化誘導(dǎo)痰方法具有無創(chuàng)、可重復(fù)性和安全性等特點(diǎn)，能夠較為直接地反映氣道炎癥，標(biāo)本來源容易取得，可提供與支氣管肺泡灌洗液相似的氣道炎癥信息。誘導(dǎo)痰中多種成分可以用于哮喘病情評估與監(jiān)測，其中嗜酸粒細(xì)胞在哮喘氣道炎癥中占據(jù)最為重要的地位。多個(gè)研究結(jié)果表明哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，且與哮喘急性癥狀相關(guān)。龐亞敏等[15]的研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者即使處于非急性發(fā)作期，如果未經(jīng)治療或停止治療時(shí)間較長，其誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞數(shù)仍高于正常水平，經(jīng)規(guī)范治療后痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速下降，治療3個(gè)月時(shí)多數(shù)患者痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)已降至正常水平甚或完全消失[16-18]。本實(shí)驗(yàn)中吸入ICS+口服LTRA、吸入雙倍劑量的ICS治療的患兒在治療1～2個(gè)月后，痰細(xì)胞分類中嗜酸性粒細(xì)胞仍高于正常對照，表明在治療1～2個(gè)月后哮喘的臨床癥狀雖得到控制，但氣道的慢性炎癥仍未完全控制，仍存在氣道高反應(yīng)性，仍需繼續(xù)控制治療;此研究中吸入ICS+口服LTRA與吸入雙倍劑量的ICS治療的患兒，在治療1～2個(gè)月后，痰細(xì)胞分類檢查未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，考慮此兩方案對氣道炎癥的控制效果相當(dāng)，但從長期使用ICS的副作用方面考慮，吸入ICS聯(lián)合口服LTRA方案可減少ICS的使用量，因?qū)に氐目謶中睦?，患者和家人也較易接受，依從性好。

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（收稿日期：2018-07-05）