牛初乳對(duì)復(fù)發(fā)性上呼吸道感染或腹瀉患兒的影響研究

王娟，蔣智勇，褚丹葉，蔣園園

初乳指母體分娩后1～2 d乳房分泌的乳汁，其體積、外觀和成分與后期分泌的乳汁不同［1］。初乳產(chǎn)量低，但富含免疫成分〔如分泌型免疫球蛋白A（IgA）〕、乳鐵蛋白、白細(xì)胞以及生長因子（如表皮生長因子）［2］，乳糖濃度相對(duì)較低，主要是防止嬰兒感染并增強(qiáng)其免疫功能。初乳中的鈉、氯和鎂濃度較常乳高，而鉀和鈣濃度較常乳低。牛初乳（bovine colostrum，BC）指母牛分娩小牛后不久分泌的牛奶，含有豐富的免疫球蛋白，可以保護(hù)剛出生小牛的胃腸道和呼吸道［3］，與人初乳成分相似。研究顯示，母牛在超免疫狀態(tài)下的牛初乳富含特異性的免疫球蛋白G（IgG）［4］；與常規(guī)抗菌劑相比，牛初乳具有不破壞腸道菌群平衡、不會(huì)導(dǎo)致新的耐抗生素菌株產(chǎn)生等優(yōu)勢(shì)［5］。牛初乳在液體狀態(tài)時(shí)可直接飲用，也可將其含有的免疫球蛋白純化、分餾并濃縮成固體食用。

目前，胃腸道以及呼吸道疾病頻繁發(fā)作已成為影響公眾健康的主要問題之一。在發(fā)展中國家，呼吸系統(tǒng)疾病和胃腸道疾病的發(fā)病率和病死率均較高，其中急性上呼吸道感染是兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病，主要是因小兒免疫生理功能不全所致，且5歲以下急性上呼吸道感染患兒的病死率高達(dá)20%。大部分急性呼吸道感染是由病毒引起，包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒及副流感病毒等［6］。有研究顯示，5歲以下兒童腹瀉病死率較高，且約20%的兒童存在反復(fù)腹瀉癥狀［5］。目前，關(guān)于牛初乳治療兒童復(fù)發(fā)性感染性疾病的臨床研究報(bào)道較少，本研究旨在探討牛初乳對(duì)復(fù)發(fā)性呼吸道感染或腹瀉患兒的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生呼吸道感染＞6次患兒；（2）近6個(gè)月內(nèi)腹瀉（無需住院治療）次數(shù)＞6次或因腹瀉入院治療＞2次患兒；（3）營養(yǎng)良好患兒；（4）年齡1～6歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性呼吸系統(tǒng)和胃腸道異常患兒；（2）曾服用免疫補(bǔ)充劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑以及皮質(zhì)類固醇患兒；（3）合并乳糖不耐癥患兒；（4）合并慢性和/或嚴(yán)重疾病、原發(fā)性免疫缺陷患兒；（5）近期接種過流感疫苗患兒。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2017年6月張家港市第六人民醫(yī)院兒科確診的復(fù)發(fā)性上呼吸道感染患兒202例，腹瀉患兒98例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將復(fù)發(fā)性上呼吸道感染患兒隨機(jī)分為A1組和B1組，每組101例。A1組患兒中男52例，女49例；平均年齡（3.7±2.0）歲。B1組患兒中男51例，女50例；平均年齡（3.6±2.4）歲。A1組和B1組患兒性別（χ2=0.020）、年齡（t=0.384）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。采用隨機(jī)數(shù)字表法將腹瀉患兒分為A2組和B2組，每組49例。A2組患兒中男25例，女24例；平均年齡（3.1±2.1）歲。B2組患兒中男24例，女25例；平均年齡（3.7±2.2）歲。A2組和B2組患兒性別（χ2=0.041）、年齡（t=-1.424）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患兒家長簽署知情同意書，本研究經(jīng)張家港市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 方法 A1組和B1組患兒在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予牛初乳（英國ImmuGuard公司生產(chǎn)），A2組和B2組患兒在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予普通牛乳（英國ImmuGuard公司生產(chǎn)），具體如下：將3 g粉末狀牛初乳或普通牛乳加入50 ml 40～60 ℃水中，攪拌直至完全溶解，飯前30 min空腹飲用，其中＜2歲患兒牛初乳或普通牛乳用量為3 g/d，2～6歲患兒牛初乳或普通牛乳用量為6 g/d。4組患兒均連續(xù)干預(yù)4周并隨訪6個(gè)月，隨訪期間每4周電話隨訪1次。

1.4 觀察指標(biāo) 根據(jù)患兒家長回憶及電子病歷查詢結(jié)果，記錄A1組和B1組患兒干預(yù)前、干預(yù)8周、干預(yù)24周呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)及A2組和B2患兒腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)，并記錄4組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A1與B1組患兒呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)比較 時(shí)間與方法在呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法在呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。A1組患兒干預(yù)8周、24周呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)少于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A1組與B1組患兒干預(yù)8周、24周呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)少于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 A2組與B2組患兒腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)比較 時(shí)間與方法在腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法在腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。A2組患兒干預(yù)8周、24周腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)少于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A2組和B2組患兒干預(yù)8周、24周腹瀉次數(shù)及入院治療次數(shù)少于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間A1組和A2組患兒出現(xiàn)皮疹4例、腹瀉2例、瘙癢1例，但耐受性良好；B1組和B2組患兒出現(xiàn)皮疹1例、瘙癢1例、腹瀉1例。4組患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微。

3 討論

小兒呼吸道感染和胃腸道感染是臨床常見疾病，其發(fā)病率高、病死率高。世界衛(wèi)生組織（WHO）曾對(duì)5歲以下兒童死因進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肺炎、腹瀉、瘧疾和麻疹為死亡的主要疾?。?］。有研究顯示，2008年約有8 795萬例5歲以下兒童死亡，其中死于傳染性疾病兒童占68%，主要病因?yàn)榉窝祝ㄕ?8%）、腹瀉（占15%）和瘧疾（占8%）［8］。因此，反復(fù)發(fā)作性呼吸道感染及腹瀉患兒進(jìn)行及時(shí)診斷和治療至關(guān)重要。

表2 A2組與B2組患兒腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)比較（，次）Table 2 Comparison of number of episodes of diarrhea and number of hospitalizations due to diarrhea between subgroups A2 and B2

表2 A2組與B2組患兒腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)比較（，次）Table 2 Comparison of number of episodes of diarrhea and number of hospitalizations due to diarrhea between subgroups A2 and B2

注：與A2組比較，aP＜0.05；與干預(yù)前比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)腹瀉次數(shù) 入院治療次數(shù)干預(yù)前 干預(yù)8周 干預(yù)24周 干預(yù)前 干預(yù)8周 干預(yù)24周A2組 49 7.2±0.1 4.3±0.2b 1.4±0.1b 4.1±0.1 2.1±0.1b 0.7±0.1b B2組 49 7.2±0.1 5.4±0.2ab 3.5±0.1ab 4.1±0.1 3.8±0.1ab 2.4±0.1ab F值 F時(shí)間=3.306，F(xiàn)組間=3.257，F(xiàn)交互=3.551 F時(shí)間=3.295，F(xiàn)組間=3.378，F(xiàn)交互=3.616 P值 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001

初乳富含營養(yǎng)物質(zhì)、抗體以及生長因子，其中蛋白質(zhì)含量是正常乳汁的5倍，其中乳清蛋白質(zhì)含量最高［9］。初乳中富含的抗菌成分（如乳鐵蛋白）、溶菌酶、乳過氧化物酶以及免疫球蛋白為新生兒提供被動(dòng)免疫。富含免疫球蛋白的牛初乳（尤其是超免疫狀態(tài)下產(chǎn)生的牛初乳）已用于預(yù)防、治療嬰兒以及免疫力低下成年人感染。目前用于兒童預(yù)防感染的物質(zhì)十分有限，因此了解牛初乳對(duì)預(yù)防兒童感染具有重要意義。

有研究結(jié)果顯示，攝取初乳的兒童3～6歲期間呼吸道感染發(fā)生率較低，疾病發(fā)作時(shí)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較短［9］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中，174名健康受試者隨機(jī)接受牛初乳或安慰劑（乳清蛋白），結(jié)果顯示，7周內(nèi)服用牛初乳者呼吸道感染次數(shù)明顯少于對(duì)照組［10］。此外，印度一項(xiàng)研究對(duì)551例復(fù)發(fā)性呼吸道感染患兒采用牛初乳（3 g/d）連續(xù)治療3個(gè)月，結(jié)果顯示，治療期間患兒呼吸道感染發(fā)作次數(shù)明顯減少，且治療4、8、12周呼吸道感染發(fā)作次數(shù)依次降低［11］。本研究結(jié)果顯示，時(shí)間與方法在呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)上存在交互作用，時(shí)間、方法在呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)上主效應(yīng)顯著，A1組患兒干預(yù)8周、24周呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)少于B1組，A1組和B1組患兒干預(yù)8周、24周呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)及入院治療次數(shù)少于干預(yù)前，提示牛初乳能有效減少復(fù)發(fā)性上呼吸道感染患兒呼吸道感染次數(shù)及入院治療次數(shù)，與上述研究結(jié)果一致；分析其原因可能與牛初乳中含有乳鐵蛋白、生物活性肽等營養(yǎng)物質(zhì)和具有廣譜抗菌作用有關(guān)。

表1 A1與B1組患兒呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)比較（，次）Table 1 Comparison of number of episodes of URTIs，number of episodes of other infections，number of hospitalizations due to URTIs between subgroups A1 and B1

表1 A1與B1組患兒呼吸道感染次數(shù)、其他感染次數(shù)、入院治療次數(shù)比較（，次）Table 1 Comparison of number of episodes of URTIs，number of episodes of other infections，number of hospitalizations due to URTIs between subgroups A1 and B1

注：與A1組比較，aP＜0.05；與干預(yù)前比較，bP＜0.05

呼吸道感染次數(shù) 其他感染次數(shù) 入院治療次數(shù)干預(yù)前 干預(yù)8周 干預(yù)24周 干預(yù)前 干預(yù)8周 干預(yù)24周 干預(yù)前 干預(yù)8周 干預(yù)24周A1 組 101 7.2±0.1 5.4±0.2b 2.2±0.1b 5.2±0.2 3.5±0.1b 1.2±0.1b 4.4±0.2 2.5±0.2b 1.4±0.1b B1 組 101 7.2±0.1 6.5±0.2ab 4.3±0.1ab 5.2±0.2 4.1±0.1ab 3.0±0.1ab 4.3±0.2 3.8±0.2ab 2.6±0.2ab F值 F時(shí)間=3.271，F(xiàn)組間=3.218，F(xiàn)交互=3.470 F時(shí)間=3.562，F(xiàn)組間=3.244，F(xiàn)交互=3.178 F時(shí)間=3.355，F(xiàn)組間=3.290，F(xiàn)交互=3.386 P值 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001組別 例數(shù)

一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究納入30例產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌所致腹瀉患兒，試驗(yàn)組患兒服用牛初乳，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒大便次數(shù)少于對(duì)照組，提示牛初乳可有效減少產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌所致腹瀉患兒的大便次數(shù)［12］。印度一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，接受12周牛初乳治療患兒腹瀉發(fā)作次數(shù)明顯減少［11］。另一項(xiàng)研究對(duì)有急性輪狀病毒腹瀉患兒連續(xù)3個(gè)月每日補(bǔ)充100 mg牛乳鐵蛋白，結(jié)果顯示，患兒感染輪狀病毒的發(fā)病率無改變，但患兒發(fā)病期間嘔吐、腹瀉發(fā)作頻率減少，持續(xù)時(shí)間縮短［13］。本研究結(jié)果顯示，時(shí)間與方法在腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)上存在交互作用，時(shí)間、方法在腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)上主效應(yīng)顯著，A2組患兒干預(yù)8周、24周腹瀉次數(shù)、入院治療次數(shù)少于B2組，A2組和B2組患兒干預(yù)8周、24周患兒腹瀉次數(shù)與入院治療次數(shù)少于干預(yù)前，提示牛初乳可有效減少復(fù)發(fā)性腹瀉患兒腹瀉及入院治療次數(shù)；分析其原因可能是牛初乳中乳鐵蛋白可改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，維持腸道菌群平衡，同時(shí)乳鐵蛋白可附著于白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞表面，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用和殺傷能力，從而促進(jìn)細(xì)胞免疫。但另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，牛初乳對(duì)腹瀉無影響，但可促進(jìn)兒童成長且降低賈第鞭毛蟲病發(fā)生率［14］。本研究結(jié)果還顯示，所有患兒的不良反應(yīng)較輕微且很快恢復(fù)正常，A1組和A2組患兒對(duì)牛初乳均有良好耐受性。

綜上所述，牛初乳可有效減少復(fù)發(fā)性上呼吸道患兒呼吸道感染、腹瀉及入院治療次數(shù)，且患兒耐受性良好。但本研究大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自患兒家長回憶，可能存在信息偏倚及選擇偏倚，且牛初乳最佳使用劑量尚未統(tǒng)一，故牛初乳治療復(fù)發(fā)性呼吸道感染或腹瀉患兒的最佳用量及臨床療效仍需要進(jìn)一步研究探討。